圖解藥物專(zhuān)利的法律問(wèn)題

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作者：鄧超律師

原標(biāo)題：圖解藥物專(zhuān)利的法律問(wèn)題

與其他領(lǐng)域（例如電子）相比，在制藥領(lǐng)域獲得一項(xiàng)專(zhuān)利的法律要求并沒(méi)有什么本質(zhì)不同。因此，藥物專(zhuān)利并非一種特殊類(lèi)型的專(zhuān)利。本文用圖表對(duì)藥物專(zhuān)利特有的5個(gè)法律問(wèn)題進(jìn)行說(shuō)明。

與其他領(lǐng)域（例如電子）相比，在制藥領(lǐng)域獲得一項(xiàng)專(zhuān)利的法律要求并沒(méi)有什么本質(zhì)不同。因此，藥物專(zhuān)利并非一種特殊類(lèi)型的專(zhuān)利。但另一方面，制藥行業(yè)本身又具有一些不同于其他行業(yè)的特點(diǎn)。例如，藥物的研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高且風(fēng)險(xiǎn)高。據(jù)福布斯2012年的統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每上市一個(gè)新藥大約需要10～15年，平均費(fèi)用為13億～40億美元，而且進(jìn)入臨床試驗(yàn)后的淘汰率為90%。另外，藥物很容易被仿制，因此，如果沒(méi)有專(zhuān)利進(jìn)行保護(hù)，那么將不會(huì)有公司愿意投入巨額成本開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥。在美國(guó)，大家都說(shuō)搞制藥就是在搞專(zhuān)利。

這與手機(jī)行業(yè)形成了鮮明的對(duì)比。以手機(jī)為例，一臺(tái)現(xiàn)代手機(jī)包含的專(zhuān)利數(shù)一般為十萬(wàn)量級(jí)，因此，不同廠(chǎng)商之間必須對(duì)專(zhuān)利進(jìn)行交叉許可。而藥物專(zhuān)利的情況則大相徑庭，概覽美國(guó)最新版的《桔皮書(shū)》可知，每個(gè)專(zhuān)利藥的專(zhuān)利數(shù)多為個(gè)位數(shù)（當(dāng)然，桔皮書(shū)只包括最基本的“物質(zhì)專(zhuān)利”和“用途專(zhuān)利”）。藥廠(chǎng)之間的交叉許可非常罕見(jiàn)，反而會(huì)出現(xiàn)所謂的“專(zhuān)利懸崖”現(xiàn)象，導(dǎo)致原研藥廠(chǎng)使用專(zhuān)利叢林（thicket）戰(zhàn)術(shù)來(lái)確保專(zhuān)利常青（evergreen）。

本文用圖表對(duì)藥物專(zhuān)利特有的5個(gè)法律問(wèn)題進(jìn)行說(shuō)明。

1.關(guān)于補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

首先，在化合物合成領(lǐng)域，人類(lèi)已經(jīng)可以合成出任何結(jié)構(gòu)的化合物。尤其是1994年，在日本化學(xué)家岸義人合成了?？舅睾?，合成學(xué)家們認(rèn)為“沒(méi)有合成不出來(lái)的分子”。?？舅厥且活?lèi)從巖沙?？刑崛〉亩舅?，其分子結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，含有129個(gè)碳原子，64個(gè)手性中心。

圖解藥物專(zhuān)利的法律問(wèn)題

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但絕大部分的化合物是沒(méi)有任何用處的，為了獲得專(zhuān)利，需要證明該化合物具有某種特定的用途。而根據(jù)美國(guó)藥物研究與制造商協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，在研發(fā)中的化合物中，只有萬(wàn)分之一到萬(wàn)分之二的概率能夠成為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥品。另外，化學(xué)（藥物）屬于實(shí)驗(yàn)科學(xué)，一個(gè)化合物的用途往往難以從分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。例如，去甲腎上腺素具有升高血壓的作用，但結(jié)構(gòu)相似的異丙腎上腺素則具有支氣管擴(kuò)張的作用。而結(jié)構(gòu)迥異的青霉素和諾氟沙星卻都具有相似的抗菌作用。

去甲腎上腺素異丙腎上腺素

青霉素弗諾沙星

僅僅合成出一種新的化合物是不能獲得專(zhuān)利的。申請(qǐng)人必須在專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明該化合物具有特定用途（充分公開(kāi)），并且不同于現(xiàn)有化合物（創(chuàng)造性）。先申請(qǐng)?jiān)瓌t要求在申請(qǐng)日時(shí)，專(zhuān)利申請(qǐng)人就已完成了發(fā)明，而不能僅提供一種設(shè)想來(lái)?yè)屨忌暾?qǐng)日，之后通過(guò)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)再逐步完成發(fā)明。例如，萬(wàn)艾可（西地那非）最初是作為治療心絞痛的藥物開(kāi)發(fā)的，但日后被偶然發(fā)現(xiàn)能夠治療ED。充分公開(kāi)要求藥廠(chǎng)需要了解到（通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明）西地那非可以治療ED的用途后才能獲得專(zhuān)利，而不能提前申請(qǐng)，并在日后通過(guò)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明其用途。但另一方面，要求申請(qǐng)人在申請(qǐng)專(zhuān)利時(shí)窮盡式地知曉化合物的所有屬性也過(guò)于苛刻。例如，如果完全不考慮補(bǔ)充數(shù)據(jù)，那么專(zhuān)利的創(chuàng)造性，申請(qǐng)人需要與所有可能的現(xiàn)有化合物進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)并記載在說(shuō)明書(shū)中，而這顯然是難以做到的。

2017年4月起施行的《審查指南》II.X-3.5規(guī)定了

對(duì)于申請(qǐng)日之后補(bǔ)交的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，審查員應(yīng)當(dāng)予以審查。補(bǔ)交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所證明的技術(shù)效果應(yīng)當(dāng)是所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠從專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)的內(nèi)容中得到的。

與之相對(duì)，美國(guó)法院認(rèn)為

如果預(yù)料不到的技術(shù)效果可以從專(zhuān)利文件公開(kāi)的方法隱含得出，或者與預(yù)期用途具有緊密聯(lián)系時(shí)，就應(yīng)當(dāng)考慮申請(qǐng)日后提交的實(shí)驗(yàn)中的證據(jù)。

由此可見(jiàn)，我國(guó)現(xiàn)行的得到標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)于美國(guó)的隱含得出、緊密聯(lián)系標(biāo)準(zhǔn)。

藥物專(zhuān)利的補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)一直是中美兩國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)磋商的焦點(diǎn)問(wèn)題。在不突破專(zhuān)利先申請(qǐng)制的前提下，像我國(guó)這樣對(duì)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)要求得越嚴(yán)格，就意味著藥物專(zhuān)利越不容易授權(quán)或穩(wěn)定性越差；而像美國(guó)那樣對(duì)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)要求得越寬松，則意味著藥物專(zhuān)利越容易授權(quán)或穩(wěn)定性越好。

2.藥物專(zhuān)利的4種類(lèi)型

藥物專(zhuān)利大致可以分為如下四種：物質(zhì)專(zhuān)利、用途專(zhuān)利、制劑專(zhuān)利以及制備專(zhuān)利。

物質(zhì)專(zhuān)利一般涉及藥物有效成分（NCE）的化合物。這是藥物研發(fā)中最基礎(chǔ)的專(zhuān)利，也是最重要的專(zhuān)利之一，因?yàn)樗o出的化合物的化學(xué)式難以被規(guī)避或無(wú)效。物質(zhì)專(zhuān)利往往在藥物研發(fā)的最初階段申請(qǐng)。

用途專(zhuān)利涉及發(fā)現(xiàn)化合物能夠治療、預(yù)防某種疾?。ǖ谝会t(yī)藥用途），一般在非臨床試驗(yàn)階段（藥物研發(fā)后3至5年左右）申請(qǐng)。與物質(zhì)專(zhuān)利的不同在于，物質(zhì)專(zhuān)利往往僅僅披露了化合物初步的、寬泛的用途；而用途專(zhuān)利則需要披露更有針對(duì)性的用途。以瑞得西韋為例，其物質(zhì)專(zhuān)利是用于治療“副黏病毒科病毒感染”，用途專(zhuān)利用于治療“絲狀病毒科感染”、“冠狀病毒科感染”、“黃病毒科感染”等。用途專(zhuān)利也是藥物的基礎(chǔ)專(zhuān)利之一。另外，在發(fā)現(xiàn)已有化合物的新用途時(shí)也可以針對(duì)該新用途（第二醫(yī)藥用途）再次申請(qǐng)專(zhuān)利。

制劑專(zhuān)利涉及藥物的劑型（膠囊、片劑、顆粒等）。制劑專(zhuān)利需要考慮到最終制藥時(shí)的穩(wěn)定性、有效成分的吸收、安全性等，多在臨床試驗(yàn)階段申請(qǐng)（藥物研發(fā)后5至10年左右）。

制備專(zhuān)利保護(hù)的是在制備藥物的過(guò)程中出現(xiàn)的新方案，一般在最后藥物批準(zhǔn)上市階段申請(qǐng)。制備藥物的一些訣竅可能作為商業(yè)秘密被保護(hù)起來(lái)。此外，藥物專(zhuān)利可能還涉及制藥設(shè)備等其他類(lèi)型的專(zhuān)利。

藥物的物質(zhì)專(zhuān)利和第一用途專(zhuān)利是基礎(chǔ)專(zhuān)利。只有在這兩個(gè)專(zhuān)利到期后，仿制藥廠(chǎng)才能夠考慮使用不同的劑型和制造方法對(duì)原研藥進(jìn)行仿制。

3.醫(yī)藥用途專(zhuān)利的可專(zhuān)利性

上述提及的第二醫(yī)藥用途，即發(fā)現(xiàn)已有化合物的新用途時(shí)申請(qǐng)的新用途專(zhuān)利是否與我國(guó)《專(zhuān)利法》第25條第3項(xiàng)規(guī)定“疾病的診斷和治療方法”不授予專(zhuān)利權(quán)矛盾？

專(zhuān)利法該條規(guī)定的出發(fā)點(diǎn)是基于人道主義，免除醫(yī)生、醫(yī)院在治療病人時(shí)侵犯專(zhuān)利的后顧之憂(yōu)。因此，如果化合物的醫(yī)藥用途帶有“治病”、“診斷疾病”等情況時(shí)不能授予專(zhuān)利權(quán)。但具有治療用途的化合物是一種實(shí)體物質(zhì)，并非專(zhuān)利法上述規(guī)定的不可授權(quán)的方法，因此是可以授予專(zhuān)利權(quán)的。但在發(fā)現(xiàn)了例如已知藥物（例如治療頭痛）具有第二醫(yī)藥用途（例如防止脫發(fā)）時(shí)，如何用專(zhuān)利法進(jìn)行保護(hù)，一直是不給疾病治療方法以專(zhuān)利保護(hù)的國(guó)家討論的問(wèn)題。

1985年，歐專(zhuān)局認(rèn)可“在制備治療疾病Y的藥物中使用物質(zhì)X”形式撰寫(xiě)的權(quán)利要求，即瑞士型權(quán)利要求獲得專(zhuān)利權(quán)。瑞士型權(quán)利要求符合法律的字面規(guī)定，因?yàn)槠湟蟊Ｗo(hù)的化合物的制藥用途，而非用治療用途。實(shí)際上，也可以理解為是通過(guò)文字游戲繞開(kāi)了法律的該條規(guī)定。但無(wú)論如何，自此之后，瑞士型權(quán)利要求成為保護(hù)醫(yī)學(xué)用途發(fā)明的主要途徑，可以視為專(zhuān)利法針對(duì)化合物的醫(yī)藥用途的特別規(guī)定。

4.舊藥新用？

另一個(gè)常見(jiàn)的疑問(wèn)是，如果治療頭痛的已知藥品（本身無(wú)專(zhuān)利）被發(fā)現(xiàn)可以用于防止脫發(fā)并且獲得了專(zhuān)利權(quán)，那么其他藥廠(chǎng)是否可以無(wú)限制地生產(chǎn)該藥品？

答案是可以，但是生產(chǎn)該藥品的藥廠(chǎng)只能標(biāo)注該藥品已知的、治療頭痛的功效，如果標(biāo)注了可以防止脫發(fā)，則會(huì)侵犯專(zhuān)利權(quán)。對(duì)于醫(yī)院的醫(yī)生和藥店的藥師來(lái)說(shuō)，不能向病患推薦與適應(yīng)癥不符的藥品，醫(yī)院和藥店也不能隨意進(jìn)行采購(gòu)。而如果有人告知或者暗示病患治療頭痛的藥品可以用于防止脫發(fā)，那么該人可能構(gòu)成教唆侵權(quán)。

以上情況是在以該藥品本身不具有專(zhuān)利為前提討論的。如果該藥品本身受到專(zhuān)利保護(hù)，那么發(fā)現(xiàn)其新醫(yī)藥用途的藥廠(chǎng)將其用于防止脫發(fā)時(shí)，必須要獲得藥品專(zhuān)利權(quán)人的許可。而藥品專(zhuān)利權(quán)人也只能將其用于治療頭痛，如果要用于防止脫發(fā)，也需要與藥廠(chǎng)達(dá)成專(zhuān)利的交叉許可。

另外，將藥物用于不同的適應(yīng)癥，還可能導(dǎo)致醫(yī)保等無(wú)法結(jié)算，因此，實(shí)踐中是無(wú)法規(guī)避第二醫(yī)藥用途的專(zhuān)利的。

5.常青（evergreen）與叢林（thicket）

隨著藥物監(jiān)管越來(lái)越嚴(yán)，知識(shí)勞動(dòng)力越來(lái)越貴，尋找新藥的風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越高。在過(guò)去的近60 年間，美國(guó)的制藥工業(yè)出現(xiàn)了所謂的“反摩爾定律”，即每投入10 億美元獲得新藥的數(shù)目，每10年向下翻一番?！胺茨柖伞钡牧硪幻媸侵扑幑I(yè)獨(dú)特的“專(zhuān)利懸崖”現(xiàn)象。由于摩爾定律的影響，電子產(chǎn)品的更新極快，專(zhuān)利技術(shù)可能在專(zhuān)利授權(quán)時(shí)就已過(guò)時(shí)，因此，專(zhuān)利在其末期的價(jià)值較低。而藥物專(zhuān)利的價(jià)值在迅速達(dá)到峰值后會(huì)一直保持。因此，藥物專(zhuān)利在其末期的價(jià)值仍然非常高，一旦專(zhuān)利過(guò)期就會(huì)使得藥品的價(jià)格懸崖式下跌。為此，藥物專(zhuān)利權(quán)人會(huì)采用專(zhuān)利叢林（thicket）的策略變向延長(zhǎng)藥物專(zhuān)利的保護(hù)期，使其常青（evergreen），從而阻止仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)。

下面以修美樂(lè)（Humira）為例進(jìn)行說(shuō)明。修美樂(lè)是艾伯維（AbbVie）公司生產(chǎn)的治療炎性疾病的藥物，適應(yīng)癥包括從類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎到腸道疾病。修美樂(lè)上市已經(jīng)17年，但仍然是地球上最暢銷(xiāo)的藥物，其2020年的全球銷(xiāo)售額約為200億美元。修美樂(lè)還是一種生物藥物，這意味著它是由活細(xì)胞以類(lèi)似于釀造的過(guò)程制成的，而非通過(guò)化學(xué)進(jìn)行合成。

修美樂(lè)的基礎(chǔ)專(zhuān)利于2016年到期，但是美國(guó)至今仍未出現(xiàn)修美樂(lè)的仿制藥。針對(duì)這款重磅銷(xiāo)售炸彈，艾伯維公司一直在不遺余力地用專(zhuān)利保護(hù)修美樂(lè)。實(shí)際上，艾伯維公司利用至少包括22項(xiàng)用途專(zhuān)利、14項(xiàng)制劑專(zhuān)利、24項(xiàng)制備專(zhuān)利以及15項(xiàng)其他專(zhuān)利的專(zhuān)利叢林，使得修美樂(lè)的專(zhuān)利保護(hù)最長(zhǎng)可以延長(zhǎng)到2034年。

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作者：鄧超律師

編輯：IPRdaily王穎校對(duì)：IPRdaily縱橫君

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