宮頸癌疫苗？NO！是HPV疫苗！應(yīng)該打哪個？

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來源：IP創(chuàng)新贏（ID：IP2win）

作者：殷晶 王丹  審協(xié)北京中心材料部

原標(biāo)題：宮頸癌疫苗？NO！是HPV疫苗！應(yīng)該打哪個？【IP創(chuàng)新贏】

5月25日-30日，關(guān)于九價宮頸癌疫苗運(yùn)抵海南并接種的消息占據(jù)了很多新聞的頭條。甚至有報(bào)道稱，這是首個癌癥疫苗。然而，宮頸癌疫苗的叫法是錯誤的，對于HPV疫苗，怎樣選，打哪一種？來看小贏的獨(dú)家分析。

5月25日-30日，關(guān)于九價宮頸癌疫苗運(yùn)抵海南并接種的消息占據(jù)了很多新聞的頭條。甚至有報(bào)道稱，這是首個癌癥疫苗。然而，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男≮A必須指出，這種疫苗的正確名稱是人乳頭狀瘤病毒（以下簡稱HPV）疫苗，可以預(yù)防該病毒造成的感染。只是因?yàn)?9.7%的宮頸癌都是HPV感染引起的，所以很多不明真相的報(bào)道就把這種疫苗說成是宮頸癌疫苗。

宮頸癌是僅次于乳腺癌的婦科第二常見惡性腫瘤，的確，其主要致癌原因是HPV感染。美麗的外表（下圖）下潛藏著危害人類健康的殺手。

HPV有很多種類型，迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多種亞型，根據(jù)對人體的威脅，分成為高危型和低危型。其中10~20種是容易導(dǎo)致宮頸癌的危險的，而里面最危險的是16和18亞型，16亞型導(dǎo)致了50%的宮頸癌，18導(dǎo)致了17%左右的宮頸癌。HPV感染除了引發(fā)宮頸癌，還與陰莖癌、肛門癌和生殖器疣有關(guān)。Nature官網(wǎng)2013年底發(fā)表的文章還指出，頭頸癌和口咽癌均與HPV感染有關(guān)。

女性一生中感染HPV的機(jī)會約80%，大多數(shù)情況下會被人體自動清除，通常只有持續(xù)超過2年以上的感染才會有問題，而從HPV感染到出現(xiàn)腫瘤病變，則會歷經(jīng)5到10年的時間。幸運(yùn)的是，宮頸癌的致病性病毒HPV可以通過疫苗預(yù)防。加上剛剛上市的九價疫苗，目前國內(nèi)HPV疫苗有二價、四價和九價三種。

HPV預(yù)防性疫苗主要以具有天然空間結(jié)構(gòu)的合成L1晚期蛋白病毒樣顆粒作為靶抗原，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生高滴度的血清中和性抗體，以中和病毒，并協(xié)助腫瘤特異性殺傷T淋巴細(xì)胞清除病毒感染。雖然目前國內(nèi)三種HPV疫苗均是進(jìn)口的，但是其早期的發(fā)明者卻是中國人！

HPV疫苗不是用真正的病毒生產(chǎn)的，而是用1991年伊恩.弗雷澤博士和周健博士合作發(fā)明的病毒樣顆粒(簡稱VPLs)生產(chǎn)的。1989年，已經(jīng)小有名望的弗雷澤到英國劍橋大學(xué)學(xué)術(shù)休假。在那里，他“幸運(yùn)地”遇見了改變他一生的人，這就是來自中國的青年科學(xué)家周健博士。周健博士與妻子孫小依當(dāng)時正在劍橋大學(xué)LionelCrawford教授的實(shí)驗(yàn)室工作，從事癌癥和病毒研究。弗雷澤回國前，熱情邀請周健夫婦去澳洲工作，夫婦倆在昆士蘭大學(xué)的免疫實(shí)驗(yàn)室和弗雷澤共同研究人工合成HPV疫苗。在克服了種種困難之后，在1993年，通過在酵母細(xì)胞中重組和表達(dá)衣殼蛋白L1，使其自動聚合成“病毒樣顆粒”，并且這一顆粒在動物實(shí)驗(yàn)中被驗(yàn)證為有效。這種顆粒本身是蛋白，不含病毒感染成分卻能刺激身體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，這是人類醫(yī)學(xué)史上的一項(xiàng)突破。

弗雷澤與周健

1999年，當(dāng)疫苗的第Ⅲ期臨床研究還在進(jìn)行中，該疫苗的重要發(fā)明人之一的周健博士回中國進(jìn)行學(xué)術(shù)訪問中突發(fā)疾病去世，年僅42歲。

周健生前和弗雷澤提出的VLPs相關(guān)專利申請

1991年周健和弗雷澤在西雅圖國際會議上首次公開自己的發(fā)現(xiàn)，為疫苗研發(fā)指明了方向。隨后，美國喬治敦大學(xué)的研究組Schlegel在1992年發(fā)現(xiàn)，L1蛋白足夠激發(fā)人體的免疫力，顆粒的好壞才是關(guān)鍵。并進(jìn)行了相關(guān)專利布局（WO9321958、WO0204007、WO2005008248、WO2010065907等）。同時美國國家癌癥研究所利用L1蛋白制造出近乎完美的類病毒顆粒（WO9405792），目前上市的疫苗都是這類只含L1蛋白的顆粒。

由歐洲專利局主辦的2015年歐洲發(fā)明獎在其官方網(wǎng)站投票產(chǎn)生。投票結(jié)果顯示，在全部4.7萬張網(wǎng)上投票中，超過32%的投票者將選票投給了周健和弗雷澤發(fā)明的全球首個HPV疫苗“佳達(dá)修(Gardasil)”，成功開發(fā)全球第一種HPV疫苗的已故中國癌癥研究專家周健和澳大利亞免疫學(xué)家伊恩.弗雷澤榮獲最受歡迎發(fā)明獎（上述內(nèi)容摘自浙大校友網(wǎng)）。

截止目前，我國已經(jīng)批準(zhǔn)了HPV二價、四價和九價疫苗上市，簡單地說，不同價數(shù)對應(yīng)可以預(yù)防的HPV病毒亞型數(shù)量。二價主要針對宮頸癌，只適用于女性。四價和九價除宮頸癌外，還可以預(yù)防HPV導(dǎo)致的陰莖癌、肛門癌、生殖器疣等疾病，男女都能打（小贏敲黑板了，男生也可以打?。。。?br/>

三大HPV疫苗對比

接種需知：各社區(qū)醫(yī)院均可接種，無需預(yù)約。提前電話聯(lián)系，確保有苗，攜帶身份證。

二價HPV疫苗是葛蘭素史克公司（下稱GSK）生產(chǎn)，商品名希瑞適，2017年獲批上市。能夠預(yù)防HPV16和HPV18型兩種病毒，這兩種類型是歐美人HPV感染的70%左右，而亞洲女性易感的主要是HPV16和52（參見本文第一幅圖），HPV18在我國感染率較低，二價HPV疫苗對于中國女性來說，基本只能預(yù)防感染幾率約為30%左右的HPV16。

四價HPV疫苗是默沙東公司（下稱MSD）生產(chǎn)，商品名佳達(dá)修，2017年獲批上市。預(yù)防HPV16、HPV18、HPV6和HPV11四種類型，相對二價疫苗增加的HPV6和HPV11均屬于低危亞型?？梢姡⑸涠r疫苗和注射四價疫苗對于中國女性來說作用幾乎相同。

九價HPV疫苗同樣是MSD生產(chǎn)，商品名加衛(wèi)苗，2018年4月有條件獲批上市。相對四價HPV疫苗增加了5個高危HPV類型，包含了亞洲女性常見的易感高危HPV類型52和58亞型。

九價目前是依據(jù)國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有條件批準(zhǔn)上市，在中國的臨床試驗(yàn)并未完全開展。境外臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示，九價HPV疫苗臨床試驗(yàn)有2000余例亞裔人群，分布于中國香港、中國臺灣、日本、韓國等。將納入臨床試驗(yàn)的中國香港和中國臺灣人群單獨(dú)分析，發(fā)現(xiàn)與全球人群的結(jié)果是一致的。這是將進(jìn)口九價HPV疫苗納入有條件批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。HPV的防護(hù)時間為5年，北歐的研究顯示，接種后10年的保護(hù)能力是沒有問題的（源自廣東衛(wèi)生信息微信公眾號）。

就接種年齡來說，WHO并未對三種疫苗做任何傾向性推薦，僅是認(rèn)為其預(yù)防HPV16/18相關(guān)宮頸癌的效力和效果并無差別。至于怎樣選擇，WHO對于HPV疫苗的免疫規(guī)劃是優(yōu)先接種未發(fā)生過性行為的9-14歲青春期前女性。對于這一群體的優(yōu)先免疫，可以帶來良好的群體免疫效應(yīng)，社會效益最大。對于大齡女青年、已婚女青年，應(yīng)在了解三種疫苗的特點(diǎn)和適用人群范圍后謹(jǐn)慎選擇。

我國市場潛力巨大，跨國公司非常注重在我國HPV疫苗領(lǐng)域的專利布局，就申請量而言，MSD和GSK排在前兩位。

希瑞適在進(jìn)入中國市場之前， GSK就在中國進(jìn)行了長期而周密的專利布局，在VLP選擇和制備、佐劑組成、密碼子優(yōu)化、多聯(lián)疫苗、接種方法等領(lǐng)域均有涉及。同時采取了多重保護(hù)策略，例如針對HPV16和HPV18提交保護(hù)范圍略有不同的專利申請，并且均要求優(yōu)先權(quán)，在保護(hù)范圍擴(kuò)大的同時也達(dá)到了延長保護(hù)期的目的。另外，其在多聯(lián)疫苗方面申請較多，例如同時預(yù)防HBV、HSV和HPV的疫苗。但是，隨著國內(nèi)四價疫苗和九價疫苗的獲批上市，GSK在HPV疫苗的推廣和銷售方面并不順利。

GSK在華HPV疫苗相關(guān)專利

默沙東購買昆士蘭大學(xué)周健等人的最早基礎(chǔ)專利，在此基礎(chǔ)上開展研發(fā)工作。在佳達(dá)修上市之前，就圍繞其核心技術(shù)提交了一系列的專利申請，從L1/L2蛋白病毒樣顆粒的形成、病毒蛋白的分離和純化、病毒蛋白的高水平表達(dá)和穩(wěn)定化、多價疫苗、疫苗制劑和疫苗工藝等角度入手，形成脈絡(luò)清晰、保護(hù)全面的專利保護(hù)布局。由于默沙東早期申請保護(hù)期逐漸失效，其選擇通過疫苗制劑的技術(shù)更新繼續(xù)提出專利申請，通過改變疫苗制劑延長HPV疫苗的專利保護(hù)時長。

MSD在華HPV疫苗相關(guān)專利

雖然GSK和MSD在HPV疫苗市場屬于競爭對手，但雙方進(jìn)行了專利交叉許可，處于友好的玩耍狀態(tài)。避免知識產(chǎn)權(quán)糾紛的同時對外構(gòu)建專利壁壘，基本壟斷了HPV疫苗領(lǐng)域。

其他企業(yè)在研發(fā)HPV疫苗時如果想要避免侵權(quán)問題可能需要另辟蹊徑。國內(nèi)也有不少研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)研發(fā)HPV疫苗，廈門大學(xué)和北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司于2006年就提出了從大腸桿菌中純化人乳頭瘤病毒晚期蛋白L1方法的專利申請（ZL200610140613.0），并于2015年獲得授權(quán)。2015年6月廈門大學(xué)和廈門養(yǎng)生堂生物技術(shù)有限公司的重組人乳頭瘤病毒16/18型雙價疫苗（大腸桿菌）已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，2015年4月上海澤潤生物科技有限公司重組人乳頭瘤病毒雙價疫苗Ⅱ期和III期臨床試驗(yàn)均在進(jìn)行中，成都生物制品研究所和北京生物制品研究所聯(lián)合申請四價重組HPV疫苗（6，11，16，18型）Ⅱ期和III期臨床試驗(yàn)，2018年4月北京康樂衛(wèi)士生物技術(shù)股份有限公司、泰州天德藥業(yè)有限公司和黑河小江生物制藥有限公司重組三價人乳頭瘤病毒(16/18/58型)疫苗(大腸桿菌)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。國內(nèi)HPV疫苗一旦上市，注射成本會降低不少（臨床試驗(yàn)信息總結(jié)自國家食品藥品監(jiān)督管理總局管網(wǎng)CFDA）。

當(dāng)然，小贏還要強(qiáng)調(diào)一下哦：孕婦、急性感染人群和免疫缺陷人群不宜接種HPV疫苗。最后，HPV疫苗的接種有助于降低罹患宮頸癌的風(fēng)險，但是注射疫苗并不能100%預(yù)防宮頸癌，同樣要進(jìn)行定期宮頸癌篩查。

來源：IP創(chuàng)新贏（ID：IP2win）

作者：殷晶 王丹  審協(xié)北京中心材料部

編輯：IPRdaily趙珍          校對：IPRdaily縱橫君

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