立普妥專利到期后，看中國“阿托伐他汀”專利發(fā)展

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作者：王靜 北京品源知識產(chǎn)權(quán)管理咨詢有限公司

原標題：立普妥專利到期后看中國阿托伐他汀專利發(fā)展

1、流行病與市場需求

心腦血管疾病是全身性血管病變或者是系統(tǒng)性血管病變發(fā)生在心臟或者腦部的表現(xiàn)，是心臟血管疾病和腦血管疾病的統(tǒng)稱。近年來，在社會快速發(fā)展和人類生活方式變化的多種因素影響下，該類疾病的發(fā)病率和死亡率都呈明顯上升態(tài)勢，嚴重影響人們的生命健康安全?！吨袊难懿蟾?017（概要）》顯示，中國心血管病死亡率仍居疾病死亡構(gòu)成首位，高于腫瘤及其他疾病。今后10年心血管病患者人數(shù)仍將快速增長。

隨著上世紀降血脂藥物大量推出，調(diào)脂療法已成為預(yù)防心血管疾病的主要方法。他汀類藥物在藥效作用及安全性方面都有較大優(yōu)勢，被當成心血管治療的常規(guī)用藥。并且以他汀類藥物為基礎(chǔ)的藥物與其他藥物進行聯(lián)合應(yīng)用也為臨床治療提供了更豐富的選擇。

自1987年首個洛伐他汀上市以來，目前上市的他汀類藥物已有10來個，其中最具影響力的就屬輝瑞公司的阿托伐他汀，商品名立普妥。阿托伐他汀最早是由Warner-Lambert公司開發(fā)，之后Warner-Lambert被輝瑞公司收購。立普妥1997年上市后，2004年便成為世界第一個突破百億美元的藥物，2006年銷售達到頂峰136.95億美元，自2004年起，連續(xù)7年銷售額超過100億美元，累計銷售額超過千億美元，是醫(yī)藥史上首個突破千億美元大關(guān)的重磅藥物。隨著立普妥專利的陸續(xù)到期，以及他汀類藥物市場競爭日益激烈，立普妥自2011年以來市場逐漸呈較快下滑趨勢。

但與國際市場不同的是，阿托伐他汀銷量在中國市場卻呈現(xiàn)上升趨勢。據(jù)公開資料顯示，2016年中國公立醫(yī)療機構(gòu)（城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院）終端及中國城市零售藥店終端降血脂化藥市場接近232億元，2017年已超過250億元規(guī)模。在國內(nèi)降血脂化藥TOP20產(chǎn)品中，阿托伐他汀片劑以44.68%的市場份額領(lǐng)軍，瑞舒伐他汀鈣片劑以21.53%緊隨其后，阿托伐他汀鈣膠囊以8.64%位居第三，阿托伐他汀兩種劑型產(chǎn)品合計市場份額53.32%，占據(jù)著降血脂化藥市場的“半壁江山”。而輝瑞公司的立普妥在專利到期幾年后仍然占據(jù)阿托伐他汀市場的60%以上（資料來源：米內(nèi)網(wǎng)）。

目前國內(nèi)市場上阿托伐他汀共有3種劑型，6個企業(yè)：輝瑞公司的片劑立普妥、北京嘉林藥業(yè)的片劑阿樂、天方藥業(yè)的膠囊尤佳、山德士的片劑山樂汀、廣東百科的分散片京舒、浙江樂普藥業(yè)（浙江新東港藥業(yè)）的片劑優(yōu)力平。截止2019年3月，已有3家企業(yè)通過一致性評價，分別是北京嘉林藥業(yè)、浙江樂普藥業(yè)和興安藥業(yè)。北京嘉林藥業(yè)已入選4+7帶量采購。通過一致性評價的仿制藥企業(yè)已滿3家，進口替代將成為阿托伐他汀片仿制藥銷量增長的一大動力。

目前阿托伐他汀在中國市場前景樂觀，在立普妥核心專利到期時，仿制熱潮也較高，近年來中國的企業(yè)、高校、研究所等也對該藥物進行了一系列的研究并授權(quán)專利。本文主要以中國范圍內(nèi)的專利數(shù)據(jù)為分析樣本，探析中國阿托伐他汀專利研究發(fā)展，以期對該領(lǐng)域研究人員提供參考。

2、立普妥核心專利布局

立普妥能取得驕人成績，療效和營銷是關(guān)鍵，Warner-Lambert公司和輝瑞公司（以下簡稱輝瑞公司）的專利布局是重要的保障。其從中間體、產(chǎn)品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請了一系列專利，為立普妥構(gòu)建了嚴密的專利保護網(wǎng)。輝瑞公司向FDA提交的立普妥新藥申請（NDA）于1996年12月7日被批準，根據(jù)相關(guān)規(guī)定，橙皮書上列出了與立普妥有關(guān)的5項專利，2009年還增列了1項（USRE40667E1）。

*PED：1997年FDA現(xiàn)代化法案（FDAMA）中包含了兒童用藥的獨占權(quán)法規(guī)（The Pediatric Exclusivity Provision），規(guī)定給予從事兒童用藥研究的廠家六個月的市場獨占權(quán)作為獎勵，其間不允許仿制，其各種用途都得到保護，包括成人使用的用途。

輝瑞公司自1996年至2005年在中國共申請了30多件專利，從專利內(nèi)容來看，主要保護的是阿托伐他汀中間體、晶型和組合物。其中晶型專利CN1087288C曾被北京嘉林藥業(yè)發(fā)起訴訟，最終CN1087288C專利權(quán)被無效。

3、阿托伐他汀中國專利總體態(tài)勢

目前中國阿托伐他汀專利共有540多件，申請時間從1996年開始，申請量高峰期出現(xiàn)在立普妥專利到期前后這段時期，2008年至2013年期間，近幾年發(fā)展相對較為平穩(wěn)。以輝瑞公司、蘭貝克賽實驗室有限公司、特瓦制藥工業(yè)有限公司為代表的國外申請人專利約占40%，申請高峰時期主要是在2001年至2008年。以北京嘉林藥業(yè)、河南天方藥業(yè)、魯南制藥為代表的中國申請人專利約占60%，2008年開始年度申請量超過30件，近10年間年度申請量維持在在20件至35件之間。國外申請人開始專利布局的時間比較早，在原研公司輝瑞公司專利進入中國的同時，其他國外企業(yè)也開始搶奪市場。國外企業(yè)專利布局的策略是盡早搶占有利先機，在輝瑞公司專利到期后，仿制藥企業(yè)會大量出現(xiàn)，市場會比較激烈，所以在2008年之后國外企業(yè)在中國的專利布局明顯減少，而中國企業(yè)專利則是在2008年之后開始崛起。

中國專利布局方向主要分布在組合物/復(fù)方制劑、方法、制劑、晶型四個方面，用途、衍生物等其他專利較少。組合物/復(fù)方制劑專利占40%，方法專利占27%，制劑專利21%，晶型專利5%。

法律狀態(tài)方面，目前中國專利27%是授權(quán)狀態(tài)，54%已失效。失效的專利所占比重很大，而且在失效專利中約有80%的專利是撤回和被駁回的，授權(quán)后失效的專利所占數(shù)量較少。

4、阿托伐他汀中國專利布局方向

4.1 晶型專利

晶型是藥物存在的固體物質(zhì)狀態(tài)，包括晶態(tài)和無定型態(tài)。藥物晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔點、化學物理穩(wěn)定性等，影響藥物的安全性、有效性。藥物晶型專利在創(chuàng)新藥和仿制藥開發(fā)中都極為重要，原研企業(yè)可以延長基礎(chǔ)專利保護期，仿制藥企業(yè)可以繞開原研藥企的專利壁壘，形成自己的知識產(chǎn)權(quán)。

國內(nèi)晶型專利主要是由國外企業(yè)所申請，所占比重約76%。國外企業(yè)的專利布局密集時期是在2001年至2006年，這段時期主要的申請人是輝瑞公司，以及特瓦制藥、伊瓦克斯藥物公司、蘭貝克賽實驗室有限公司等。

輝瑞公司最早在1996年開始申請阿托伐他汀晶型專利，所保護的晶型有阿托伐他汀半鈣I、II、IV型結(jié)晶形式，以及III型結(jié)晶形式，到2002年的時候發(fā)展到XIX型（第19種）結(jié)晶形式。2004年又保護了游離酸A、B型結(jié)晶形式。輝瑞公司半鈣鹽晶型是主要研發(fā)布局對象。

特瓦制藥在2000年至2001年，2006年至2007年期間，分別對脫水態(tài)和水合態(tài)阿托伐他汀鈣V型、VI、VIII、IX、X、XI和XII型，以及多晶型X、A、B1、B2、C、D和E型。

中國企業(yè)在2010年左右才開始對晶型專利進行布局，主要的申請人有天津和美生物技術(shù)有限公司，浙江樂普藥業(yè)等。

目前大部分晶型專利是失效狀態(tài)，有效狀態(tài)專利只有2件，分別是天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司的CN102351771B，將各晶型及無定形等阿托伐他汀鈣加入甲醇中，再加入二甲基甲酰胺等步驟，得到一種一種新的晶型，化學純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；峽江和美藥業(yè)有限公司的CN102976996B保護了阿伐他汀半鍶鹽的多晶型物HA或其溶劑化物。

4.2 方法專利

藥物方法專利主要是指藥物的制備方法，分析/檢測方法等技術(shù)的專利。他汀類藥物一直是原料藥和仿制藥企業(yè)覬覦的對象，在立普妥專利陸續(xù)到期后，我國原料藥和中間體的出口量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。另外，由于國產(chǎn)原料中間體技術(shù)的逐步成熟，國內(nèi)申報變得火熱，國內(nèi)各大主流廠家及企業(yè)進行報批。

與之相對應(yīng)的是，輝瑞公司的專利到期之后，方法類的專利申請也開始增多。1999年至2006年這個階段內(nèi)的方法類專利主要是國外企業(yè)申請，以輝瑞公司、特瓦制藥、蘭貝克賽實驗室有限公司為主。2007年以后國外企業(yè)很少再有專利申請。國內(nèi)企業(yè)從2006年起陸續(xù)在方法專利上進行布局，以浙江樂普藥業(yè)的布局最早，之后石藥集團、廣東東陽光藥業(yè)有限公司等公司開始布局。

阿托伐他汀方法專利布局方向主要體現(xiàn)在三個方面，一個是原料藥阿托伐他汀的制備方法，另一個是中間體的制備方法，其他還有少量的分析檢測方法。中間體制備方法專利占53%，原料藥制備方法占43%，分析檢測方法占4%。

原料藥的制備方法又分為兩個方面，阿托伐他汀合成方法的改進，和阿托伐他汀鹽結(jié)晶粗品精制來制備高純度或無定型的阿托伐他汀鹽。合成方法改進專利中，目前壽命最長的是石藥集團申請于2008年的CN101492405B，以(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯為起始原料，采用一鍋法制備阿伐他汀鈣。精制方法專利中，目前專利壽命最長的是浙江樂普的申請于2005年的CN100503564C和CN100484920C，分別保護了高純度的阿托伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣的制備方法。

4.3 制劑專利

不同的制劑會對藥物的生物利用度、溶解速度、藥代動力學產(chǎn)生影響，所以阿托伐他汀的不同制劑也是本領(lǐng)域研究的熱點。

國內(nèi)阿托伐他汀制劑專利布局方向主要是片劑和膠囊劑，以及少量的混懸劑、顆粒劑、丸劑、纖維膜制劑等。所保護的技術(shù)以組分配比和制備工藝，改善制劑穩(wěn)定性、溶出度、崩解性等為主。目前專利壽命最長的是力奇制藥公司申請于2003年的CN100372529C，通過將藥物劑型貯存在惰性氣氛中從而使藥物劑型的穩(wěn)定性優(yōu)于和/或等于包含結(jié)晶性活性物質(zhì)的藥物劑型的穩(wěn)定性，可以是片劑、口服分散藥物劑型、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等。

片劑方面，石藥集團對崩解劑的選擇、用法和用量進行改善，得到可以快速崩解的阿托伐他汀鈣片劑。山東新時代藥業(yè)通過試驗篩選輔料及用量，采用直接壓片方法，制得的分散片質(zhì)量穩(wěn)定，溶出快。北京萬生藥業(yè)通過解決堿土金屬鹽的影響，來得到穩(wěn)定性好、生物利用度和溶出度高的制劑。

膠囊劑方面，目前只有1件授權(quán)專利，石藥集團的CN100450471C在軟膠囊殼中加入抗氧劑解決軟膠囊殼含水量影響崩解時限的問題；在囊材中加入微晶纖維素，解決存放時間長或溫度過高而發(fā)生吸附的問題。

4.4 組合物/復(fù)方制劑專利

他汀類組合物/復(fù)方制劑專利的研究趨勢是將不同作用機制的調(diào)血脂藥制成復(fù)方制劑，從而使降脂作用更加全面，同時還可發(fā)揮協(xié)同作用，增強療效，減少毒副作用。如他汀類與膽固醇吸收抑制劑分別影響膽固醇的合成和吸收，合用可治療高血脂癥，可以產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，且不增加他汀類藥物的的不良反應(yīng)。他汀類與貝特類藥物聯(lián)用，可使甘油三酯降低，適合混合型血脂異常的患者。他汀類藥物與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可以治療嚴重血脂異常尤其是家族性高膽固醇血癥，可較任何單一的藥物治療的低密度脂蛋白膽固醇水平大幅度下降。

目前，他汀類產(chǎn)品基本主導(dǎo)降血脂藥物市場，但他汀類復(fù)方產(chǎn)品并未在市場上大幅出現(xiàn)。近年來開發(fā)他汀類藥物-非他汀類藥物的復(fù)方制劑成為研發(fā)的新熱點，其中比較成功的是輝瑞公司的阿托伐他汀/氨氯地平復(fù)方劑。

中國阿托伐他汀組合物/復(fù)方制劑專利布局方向主要分布在阿托伐他汀與氨氯地平，阿托伐他汀與膽固醇抑制劑，阿托伐他汀與貝特類，阿托伐他汀與煙酸類，阿托伐他汀與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，阿托伐他汀與PCSK9抑制劑等。

阿托伐他汀/氨氯地平專利數(shù)量是組合物/復(fù)方制劑專利中最多的。石藥集團、北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司、信誼藥廠、海南錦瑞制藥有限公司、北京嘉林藥業(yè)等公司分別對阿托伐他汀/氨氯地平組合物/復(fù)方制劑進行了專利保護并獲得了授權(quán)。

阿托伐他汀/煙酸專利數(shù)量略低于阿托伐他汀/氨氯地平，魯南制藥、北京奧薩醫(yī)藥、廣西方略藥業(yè)集團分別對阿托伐他汀/煙酸組合物/復(fù)方制劑進行了專利保護并獲得了授權(quán)。

PCSK9抑制劑是目前研究較為熱門的降脂類新藥，該類專利大多處于實審狀態(tài)。

阿托伐他汀組合物/復(fù)方制劑專利壽命最長的是魯南制藥申請于2004年的CN1247198C藥物中含有特定比例的煙酸和阿托伐他汀鈣鹽三水合物，治療高血脂作用全面和效應(yīng)增強、毒副作用低。以及魯南制藥同樣申請于2004年的CN1287860C，阿托伐他汀和褪黑素的藥物組合，起到降低血脂，并預(yù)防動脈粥樣硬化的作用。

4.5 衍生物專利

中國阿托伐他汀衍生物專利較少，目前授權(quán)的專利只有4件，天津濱江藥物研發(fā)有限公司的3件專利均是關(guān)于阿托伐他汀氨基酸鹽及其制備方法，四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司的1件專利是關(guān)于他汀類降血脂藥物呋咱氮氧基衍生物及其制備方法。

5、主要仿制藥企業(yè)

中國阿托伐他汀品牌市場集中，輝瑞公司立普妥仍然占據(jù)主要市場份額，但近幾年受專利到期影響市場份額逐漸下降，目前市場份額仍在60%以上。北京嘉林藥業(yè)的阿樂一直處于第二，市場份額保持在21%左右。廣東百科的京舒和浙江樂普的優(yōu)力平市場份額略有升高。

輝瑞公司阿托伐他汀專利均已過期，近幾年沒有在對阿托伐他汀進行專利布局。北京嘉林藥業(yè)、浙江樂普藥業(yè)和河南天方藥業(yè)近幾年有進行專利布局。廣東百科和新通過一致性評價的興安藥業(yè)沒有相關(guān)專利公布。

5.1 北京嘉林藥業(yè)

北京嘉林藥業(yè)阿托伐他汀相關(guān)專利有10件，目前授權(quán)的4件（綠色），實審3件（黑色），失效3件（紅色）。北京嘉林主打產(chǎn)品是阿托伐他汀鈣片，其所申請的專利也是以制劑為主。

嘉林藥業(yè)專利布局方向主要體現(xiàn)在組合物制劑和制備方法上。組合物方面，2011年和2015年分別針對阿托伐他汀/氨氯地平組合物制劑申請了4件專利，對配比和制備方法進行了保護。2017年又對阿托伐他汀/依折麥布組合物制劑進行了布局。2016年對阿托伐他汀鈣片進行專利布局，該技術(shù)含有少量的球形輕質(zhì)碳酸鈣，解決碳酸鈣的存在對溶出及生物利用度的影響。制備方法方面，2015年對I型阿托伐他汀鈣的純化方法進行了布局，2016年對中間體縮合物和硅烷化羧酸的制備進行了布局。

5.2 河南天方藥業(yè)

天方藥業(yè)阿托伐他汀相關(guān)專利共12件，目前沒有授權(quán)專利，2件已失效，其他10件處于公開或?qū)嵸|(zhì)審查階段。天方藥業(yè)主打產(chǎn)品是膠囊劑，但其關(guān)于膠囊劑的兩件專利沒有獲得授權(quán)。

天方藥業(yè)專利布局方向主要體現(xiàn)在制劑和制備方法上。其在2007年和2010年對膠囊劑型進行布局，但這兩件專利分別撤回和被駁回，沒有授權(quán)。之后直至2016年才又開始進行專利布局，主要涉及原料藥和中間體的制備方法，主要涉及縮合物和ATS-9的制備，以及用這些中間體制備阿托伐他汀原料藥的合成方法或工藝。

5.3 浙江樂普藥業(yè)

浙江樂普藥業(yè)阿托伐他汀相關(guān)專利共10件，目前5件處于有權(quán)狀態(tài)，2件已失效，3件處于實質(zhì)審查階段。

浙江樂普專利布局比較全面，晶型、制備方法和劑型專利都有申請。其在2005年至2007年對制備方法專利進行了布局，4件專利主要涉及精制過程，用于提高純度，或者改變晶型。如阿托伐他汀鈉溶液制備結(jié)晶型阿托伐他汀鈉，結(jié)晶型阿托伐他汀鈉制備阿托伐他汀鈣，結(jié)晶型阿托伐他汀鈣制備無定形阿托伐他汀鈣。2006年對阿托伐他汀鈉結(jié)晶和無定形晶型進行布局，但兩件專利均已失效。2016年和2017年對制劑進行布局，2016年對片劑的溶出度和生物利用度進行改進，2017年開始對改進劑型分散片進行布局。

6、結(jié)語

雖然近年來降血脂藥物不斷推陳出新，他汀類藥物仍然是降血脂的主力軍，國內(nèi)不管是阿托伐他汀制劑的研發(fā)及申報，還是阿托伐他汀原料藥的出口都處于比較熱的狀態(tài)。中國阿托伐他汀專利申請近幾年發(fā)展較為平穩(wěn)，年度申請量較大，組合物/復(fù)方制劑、制備方法、藥物制劑是主要的布局方向。對相關(guān)企業(yè)而言，面對降血脂藥市場的大好形勢，在專利保護上還需要在以下幾方面進行改進：

提高創(chuàng)新意識，提高專利質(zhì)量。雖然中國申請人的知識產(chǎn)權(quán)保護意識逐步增強，但還是存在專利授權(quán)率不高，在已有成果基礎(chǔ)上進行簡單的改進，被駁回和撤回專利所占比重較大的問題，專利質(zhì)量有待增強。所以我國企業(yè)在關(guān)注市場的同時需要關(guān)注技術(shù)市場，在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上做出有效的創(chuàng)新，在進行技術(shù)改進的同時及時進行專利保護，撰寫出高質(zhì)量的申請文件，提高專利授權(quán)率。

有效利用專利信息。在仿制藥研發(fā)過程中，除對仿制藥進行技術(shù)、臨床、市場和注冊策略進行評估外，專利信息也是仿制藥從立項到上市過程中需要重點關(guān)注的話題。就阿托伐他汀來說，原研藥立普妥專利已經(jīng)過期，仿制藥企業(yè)可以通過FDA、橙皮書等官方網(wǎng)站獲取核心專利信息進行研究，將其作為參考。另外還需要對其他阿托伐他汀專利進行閱讀與分析，一方面可以借鑒及開拓思路，仿創(chuàng)結(jié)合，選擇合適的工藝路線；另一方面可以避免重復(fù)研發(fā)以及規(guī)避侵權(quán)。

做好專利布局規(guī)劃。中國企業(yè)可以了解學習跨國公司的專利保護策略，為自身產(chǎn)品做好專利布局規(guī)劃。早期Warner-Lambert公司在中間體、產(chǎn)品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請了一系列專利，輝瑞公司在收購Warner-Lambert之后繼續(xù)對阿托伐他汀進行了一系列更為嚴密和深入的專利布局，特別是晶體、鹽、制備方法，外圍專利布局廣泛。中國相關(guān)企業(yè)可以學習輝瑞公司的專利策略，結(jié)合自身產(chǎn)品發(fā)展規(guī)劃，圍繞主要研發(fā)方向進行深入的專利布局。

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：王靜  北京品源知識產(chǎn)權(quán)管理咨詢有限公司

編輯：IPRdaily王穎          校對：IPRdaily縱橫君

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