沒收到驗證郵件？請確認郵箱是否正確或 重新發(fā)送郵件
#本文僅代表作者觀點，不代表IPRdaily立場#
來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）
作者：陳婧莘 醫(yī)智藥慧
原標題：Remdesivir（瑞德西韋）的前世今生
2020年2月1日，權威醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》在線發(fā)表了一篇論文，詳細介紹了美國首例，也是世界首例成功使用remdesivir逆轉新冠病毒（2019-nCoV）肺部損傷的案例。這個案例就提示了一種可能的“特效藥”。
新冠肺炎爆發(fā)以來，確診人數和死亡人數的增長速度觸目驚心，據人民日報報道，截至2月3日24時，累計確診20438例，死亡病例425例，重癥病例2788例1，人們一直放不下一個問題：“什么時候有特效藥？”
2020年2月1日，權威醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）在線發(fā)表了一篇論文，詳細介紹了美國首例，也是世界首例成功使用remdesivir（瑞德西韋，又譯倫地西韋）逆轉新冠病毒（2019-nCoV）肺部損傷的案例。這個案例就提示了一種可能的“特效藥”。
對于目前苦苦與新冠病毒疫情斗爭的一線醫(yī)務工作者、大量在生死邊緣徘徊的危重患者、許多病情快速進展的中重癥患者、以及處于焦慮中的廣大華夏兒女來講，這無疑是這幾天一片愁云慘霧中寥寥無幾的好消息，因此消息一出來就刷爆了朋友圈和微博，各家媒體也都競相進行了快速的跟進。
不過由于目前的治愈僅為個例，且remdesivir目前尚未在任何國家獲得批準上市，其安全性和有效性也未被證實，再加上以往的臨床試驗的適應癥都是埃博拉病毒感染，在真的大規(guī)模推廣應用于臨床治療新冠肺炎前，remdesivir可能還有很長的路要走，包括在實驗室中測試其對2019-nCoV的抑制作用，以及盡快完成經過嚴格設計的人體臨床試驗。同時，對其臨床真實效果，我們還需抱有謹慎、客觀的態(tài)度。
令人欣慰的是，remdesivir在2020年2月3日開始在中國開展三期臨床研究，由中日友好醫(yī)院曹彬教授牽頭，進行針對270個輕/中癥新冠肺炎成人患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，用于驗證其有效性和安全性，預計在2020年4月27日結束，此試驗在ClinicalTrials的注冊號為NCT042526642。
另外，2月2日remdesivir的制造商Gilead Sciences（吉利德科學）與中國醫(yī)學科學院藥物研究所也聯合申報了臨床申請，已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，受理號為JXHL20000193。
Remdesivir其藥現況-安全性、對于治療CoV在病毒、細胞、動物水平更好的試驗證據
Gilead（吉利德）是一家專注于抗病毒治療，以抗病毒藥物而聞名于世的生物制藥公司，在過去的20年里，Gilead先后上市了多種抗HIV和HCV（丙肝）藥物，在HIV市場是當之無愧的引領者，在HCV治療領域也保有絕對的統(tǒng)治地位，抗流感病毒藥物“達菲”也出自Gilead之手4。
Remdesivir代號GS-5734，由Gilead開發(fā)用于埃博拉病毒（Ebola virus）和馬爾堡病毒（Marburg virus）的感染治療，是一種新型核苷酸類似物前藥，屬于病毒蛋白抑制劑，靶點為RdRp蛋白，此蛋白為依賴于RNA的RNA合成酶，對于埃博拉病毒在人體細胞內的復制繁殖至關重要。Remdesivir可以在體內三磷酸化，作為病毒RdRp的底物摻入到到病毒新合成的RNA鏈中，進而中斷病毒基因組的合成，從而達到抑制病毒的作用。
Remdesivir結構式，來源Meodipt [Public domain]
在體外試驗中，remdesivir對多種病毒有抑制作用，包括埃博拉病毒、冠狀病毒、丙肝病毒、HIV病毒等。由于埃博拉病毒前幾年的爆發(fā)，Gilead選擇針對埃博拉病毒開展了多項臨床試驗，但II期臨床的實驗結果并不理想，相比對照的兩個單抗藥物，受試的死亡率明顯較高（ClinicalTrials : NCT03719586 / NCT03719586 / NCT03719586)。
不過，至少這些臨床試驗證明了remdesivir的安全性是可以接受的：病人可以耐受，且在接受治療的4周時間內副作用溫和，一項報道中，175個病人中僅有一個出現嚴重反應，還不能確認是由藥物導致；由此奠定了將remdesivir用于其他臨床試驗的基礎。
對于病毒株：Gilead在remdesivir用于冠狀病毒感染治療方面進行了一定的研究，發(fā)現該藥物對多種人類和動物的冠狀病毒株（包括HCoV-NL63、Bat-CoV HKU3, Bat-CoV SHC014、 Bat-CoV WIV1和Bat-CoV HKU5等等）都有體外抑制效果。在人氣道上皮細胞的體外原代培養(yǎng)中，可以看到劑量依賴的抑制病毒增值，其中對SARS-CoV的IC50 是0.069μM，對MERS-CoV的IC50是0.074 μM5,6?？梢娖湓谳^低濃度下可以實現很好的針對冠狀病毒的體外抑制效果，有潛力作為冠狀病毒的廣譜抑制劑進行使用。
Remdesivir對多種冠狀病毒的體外抑制效果5
對于呼吸道細胞模型：在使用液-氣雙相的人原代支氣管細胞培養(yǎng)環(huán)境、模擬人的呼吸道建立的呼吸道細胞模型（HAE）中，remdesivir對SARS-CoV和MERS-CoV的抑制效果也十分顯著5,6。
HAE中remdesivir對SARS-CoV和MERS-CoV的抑制效果5
對于小鼠：研究人員還發(fā)現，在小鼠模型上提前一天進行remdesivir給藥，之后再感染SARS-CoV，可以保護小鼠免受SARS-CoV攻擊，具有一定的預防作用。在治療方面，如果先使小鼠感染SARS-CoV，之后再進行remdesivir給藥，則可以減輕小鼠的患病癥狀5,6。
病毒對remdesivir的耐藥性：一項關于冠狀病毒針對remdesivir的易感性的研究還提示了關于病毒耐藥性的信息6。研究鑒定出在編碼病毒RdRp的NSP12基因上可發(fā)生病毒逃逸突變，當冠狀病毒NSP12基因出現F476L和V553L突變時，雖然冠狀病毒會降低對remdesivir的敏感性，但帶有這種突變的病毒在體內的復制效率也隨之降低了6,7。
冠狀病毒逃逸突變7
Remdesivir vs 利巴韋林：利巴韋林，作為第一代的冠狀病毒RdRp抑制劑，在治療冠狀病毒感染中整合進病毒RNA的時候，會被冠狀病毒的糾錯核糖核酸外切酶ExoN“發(fā)現”并給切出來。但是經過化學修飾的remdesivir對ExoN有抗性，不會被ExoN剪切出病毒RNA，因此remdesivir比起其他核酸類藥物，治療冠狀病毒的療效更加顯著8。進一步地，出于不會被ExoN修復的原因，remdesivir不需要像利巴韋林那樣高劑量使用，副作用還可減輕9。
Remdesivir vs克力芝：還有一個對于目前的新冠肺炎重癥治療十分有參考價值的信息是，在一項針對MERS-CoV病毒的療效研究中，remdesivir表現出了相比克立芝（lopinavir/ ritonavir）更優(yōu)秀的效果10。更為可喜的是，remdesivir可以抑制肺部損傷，起到保護肺的作用，而根據現有證據克立芝是做不到這一點的。
Remdesivir可抑制病毒復制及肺部損傷11
以上試驗結果說明，對于顯著發(fā)生肺部損傷的新冠肺炎患者來說，remdesivir無疑是一個逆轉病情的希望。
Remdesivir的“前世”—其母藥GS-441524
Gilead對于Remdesivir的研究并不是一蹴而就的。在2006年，Gilead報道了一系列的抗SARS冠狀病毒藥物，其中有一代號為39的化合物，藥物活性不夠強、還具有很強的毒性；2012年時，Gilead發(fā)表了關鍵化合物GS-441524的相關報道，GS-441524顯示了廣泛的抗病毒活性，針對HCV、DENV、甲型流感、人流感以及SARS-CoV均有效果。目前，GS-441524已經作為治療貓傳染性腹膜炎的藥物上市。貓傳染性腹膜炎具有約95%的致死率，其致病原為貓冠狀病毒，GS-441524的治療效果非常顯著8。
我們現在所關注的remdesivir（GS-5734）就是由GS-441524磷酸化而來，其在針對一種鼠冠狀病毒MHV的實驗中體現出了更強的體外活性（EC50 0.03 μM），更好的細胞滲透性，同時能更有效地代謝成為活性三磷酸核苷，因此Gilead對其進行了全方位的研究，并推進了remdesivir的人體臨床試驗7,8。
Remdesivir逐步優(yōu)化的過程，來自Gilead8
Remdesivir的“今生”—其專利布局
Gilead針對remdesivir的研發(fā)進行了大量的投入，抱有很高的期望，作為專利布局經驗豐富的生物醫(yī)藥企業(yè)，其對于remdesivir也進行了全面的專利保護。
（一）針對remdesivir：
在incoPat數據庫中進行檢索，根據我們目前能夠定位到的專利，有125件與remdesivir相關程度較高，屬于36個專利族。由于時間緊張，可能還有其他相關專利未被包括，歡迎廣大讀者進行補充12。
這些專利的申請日橫跨2011-2019年，可以明顯看出Gilead在持續(xù)圍繞remdesivir的研發(fā)進行專利布局。目前定位到的專利中，申請于2015年的數量最多，達到了42件，來自8個專利族12。
Gilead針對remdesivir相關專利的布局地域極其廣泛，涉及了41個國家、地區(qū)或專利組織，包括5件PCT申請（WO）、4件歐專局申請（EP）、1件歐亞專利組織申請（EA）以及1件非洲區(qū)域知識產權組織申請（ARIPO）。除各藥企傳統(tǒng)會進行布局的中國、美國、歐洲主要國家、日本、韓國、澳大利亞、加拿大，以及新西蘭、新加坡、印度、墨西哥等國外，還在古巴、智利、秘魯、越南、菲律賓、黑山、薩爾瓦多、摩爾多瓦等國家進行了布局。
Remdesivir相關專利族之一的布局地區(qū)示意
所有定位到的專利中，目前得到授權且處于有效狀態(tài)的專利共有23件，分布在美國（5件）、新西蘭（3件）、韓國（3件）、中國（2件）、歐洲專利局（2件）、以及澳大利亞（2件）。
所有國家或地區(qū)中，Gilead在美國的布局數量最多，布局角度也最為多樣化。以US專利為代表來看，Gilead圍繞remdesivir的布局請求保護的內容包括：
· 化合物結構及化合物的治療用途
如US10065958B2
US10251898B2
US9949994B2
US9724360B2等
· 制備方法
US20160122356A1
· 化合物晶形
US20180346504A1
· 組合物
US20190083525A1
目前定位到的Remdesivir相關程度較高的專利中，布局最早的專利族申請自2011年7月，保護用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物。這個專利族中大部分專利申請于2011年7月，2012、2013、2015、2016、2017、2019都各有少量后續(xù)申請。此專利族起源于美國專利US61366609P0，PCT專利為WO2012012776A1。
這個專利族中有兩件中國專利，均已經得到授權，公開號為CN103052631B和CN105343098B，標題都是“用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”，這兩件專利為同一個母案的分案申請。
保護范圍包括了remdesivir的是專利CN103052631B，這件專利有26個權利要求，包括三個獨立權利要求1、18和23。
獨立權利要求1保護了用于治療副黏病毒科病毒感染的化合物結構，給出了化合物通式?？梢钥吹紾S-441524及remdesivir的結構均被此化合物通式所覆蓋。權1具體如下：
權利要求18則直接保護了remdesivir的化合物結構：
權利要求23則是保護了含有remdesivir的藥物組合物:
由于是同一個母案的分案，CN105343098B的保護范圍和CN103052631B十分相似，區(qū)別在于CN105343098B的權1中所保護的化合物通式在R2的位置選用的是鹵素，并且沒有對R6中的(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基的非末端碳原子、以及(C2-C8)炔基的取代進行限定。
因此，CN105343098B的保護范圍中，包括了如下可以看作remdesivir的衍生物的化合物、其組合物、及其用于治療副黏病毒科病毒感染的用途。
隨后，在2015年10月，Gilead有一個新的專利族申請，保護治療絲狀病毒科病毒感染的方法以及制備核糖核苷的方法，這個專利族同樣直到2019年還有后續(xù)申請。此專利族起源于美國專利US62072331P0和US62105619P0，PCT專利為WO2016069825A1、WO2016069826A1、和WO2016069827A1。
這個專利族在中國也有兩件申請：CN107073005A-治療絲狀病毒科病毒感染的方法，CN107074902A-制備核糖核苷的方法。這兩件專利均處于審中狀態(tài)。
CN107073005請求保護了化合物、治療方法、以及藥物組合物；共有24個權利要求，其中3個為獨立權利要求（1、16和18）。和前一個專利族類似，權利要求1同樣采用了馬庫什撰寫方式、請求保護覆蓋GS-441524及remdesivir之結構的化合物通式，請求保護的用途則是用于治療絲狀病毒科感染，截取部分內容展示:
（省略其它結構限定）。
權利要求16-18直接保護了remdesivir的化合物結構及其異構體、鹽或水合物、以及含有remdesivir的藥物組合物：
（省略多個化合物結構）
CN107074902請求保護了制備化合物及組合物的方法，即是說，其請求保護了remdesivir的制備方法；此專利共有42個權利要求，包括10個獨立權利要求1、5、10、13、16、19、22、30、40、42。其權利要求1如下：
直接和remdesivir相關的權利要求為30和38：
（二）針對remdesivir治療冠狀病毒
相信看完上面的內容，一定有讀者想問：Gilead有沒有申請冠狀病毒感染治療相關的專利呢？答案是肯定的。
Gilead在權利要求中保護針對冠狀病毒感染進行治療的專利共有23件，屬于7個簡單專利同族。這些專利基本分為三類：一類是治療人沙粒病毒科和人冠狀病毒科病毒感染的方法；一類是治療貓冠狀病毒科病毒感染的方法；一類是針對黃病毒科病毒的大環(huán)抑制劑（可用于冠狀病毒科病毒感染）。這三類專利中，前兩類都和remdesivir及其母藥GS-441524相關。
第一類專利僅有一個專利族，包括WO申請、EP申請和EA申請，布局區(qū)域包括美國、中國（包括中國大陸和臺灣）、加拿大、日本、墨西哥、韓國、巴西和澳大利亞，申請于2016年9月。這一個專利族中的中國專利為CN108348526A，目前仍處于審中狀態(tài)，其權利要求的布局與上文提到的CN107073005非常相似，區(qū)別在于請求保護的是針對人沙粒病毒科和冠狀病毒科的感染，而不是絲狀病毒科感染。細節(jié)可參照資料包中的專利全文。
第二類專利中，如WO2018169946A1所在的專利族保護了貓冠狀病毒感染的治療方法，權利要求中請求保護了GS-441524、remdesivir及其他衍生物用于貓冠狀病毒感染治療的用途。此專利族中尚無CN專利公開，不過已經有一件TW（臺灣）專利公開。
綜上，Gilead對于remdesivir的布局非常全面，在中國范圍內，已經有了針對制備方法的布局；針對冠狀病毒感染的治療，也有了圍繞化合物結構、治療方法、和藥物組合的布局。
結語
Remdesivir（GS-5734）由GS-441524磷酸化而來，根據現有研究，可以看出remdesivir有潛力針對新冠病毒取得較好的療效。在目前有報告的細胞學試驗和動物試驗中表現出對各類冠狀病毒良好的抑制性，相比克立芝（lopinavir/ ritonavir）效果更好，且可以達到抑制肺部損傷的效果，還可以起到一定的預防作用。
另外，相比第一代RdRp抑制劑利巴韋林，remdesivir對冠狀病毒的糾錯核糖核酸外切酶ExoN具有抗性，在整合進病毒RNA的過程中不會被ExoN剪切，因此效果更顯著，用量比起利巴韋林也可以更小，副作用可減輕。
雖然remdesivir在臨床上已有成功治愈病例，且以往針對埃博拉病毒感染的臨床試驗已經證明了remdesivir的安全性；但由于治愈病例僅為孤例，尚不適宜在臨床上針對新冠肺炎大規(guī)模推廣應用，還應謹慎期待臨床結果。
目前已有研究機構開展了remdesivir針對新冠病毒（2019-nCoV）的細胞學試驗，預計也將有研究機構在動物模型中開展相關研究，期待早日看到這些相關試驗的結果，期待2月3日開展的臨床III期試驗NCT04252664進展順利，也期待2月2日向NMPA提交申請的臨床試驗能早日獲批并順利進行。
Gilead圍繞remdesivir的結構、治療用途、制備方法、化合物晶形以及組合物進行了大量專利布局。布局地域極其廣泛，涉及了37個國家、地區(qū)或專利組織。在中國范圍內，針對使用remdesivir進行冠狀病毒感染的治療，已經有了圍繞化合物結構、治療方法、藥物組合物、以及制備方法的布局，所有中國專利目前均在審中狀態(tài)。
疫情兇猛，在來勢洶洶的病毒面前，人類的命運顯得異常脆弱，但人類的勇氣、信心、決心以及韌性在這種時刻也顯得尤為珍貴，尤為不可撼動。在醫(yī)務工作者不舍晝夜的奮斗下，在全球研究者爭分奪秒的共同努力下，在各大藥企和研究機構及行政機構的緊密合作下，在各界人士的鼎力支持和密切關注下，戰(zhàn)勝疫情，我們能行！
（行文至此，難免有疏漏的地方，歡迎廣大讀者勘誤）
各位親愛的讀者朋友，由于篇幅問題，在此不再詳細列出合成路徑，若讀者朋友感興趣，可點擊閱讀原文下載資料包（提取碼：ttys），資料包中包括本文提到的CN專利的全文（含remdesivir合成路徑細節(jié)：CN107074902的實施例1-12，即說明書[0232]-[0279]段）、全部相關專利列表，以及參考文獻中提到的論文。
參考文獻
1. 人民日報，https://mp.weixin.qq.com/s/zNFC_psn-Yl6WJkaMxGVtg
2. 醫(yī)藥魔方: 重磅！Remdesivir新型肺炎臨床試驗2月3日啟動！
3. 生物制藥小編：NMPA今天受理瑞德西韋臨床申請：吉利德/中國醫(yī)科院藥物所聯合申報
4. https://xueqiu.com/1913820214/140236918
5. Sheahan, Timothy P., et al. (2017). Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science translational medicine 9.396
6. Remdesivir (GS-5734) 可以強效抑制冠狀病毒復制https://zhuanlan.zhihu.com/p/103855811
7. Agostini, Maria L., et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio 9.2 (2018): e00221-18.
8. 藥渡：吉利德的“神藥”瑞德西韋（remdesivir，GS-5734）
9. 武漢新型冠狀病毒應對方略之三十九--新英格蘭醫(yī)學雜志文章上175名病人使用remdesivir的數據https://zhuanlan.zhihu.com/p/104245972
10. 武漢新型冠狀病毒應對方略之二十四--增強版核苷酸藥物remdesivir與蛋白酶抑制劑克立芝的對決 https://zhuanlan.zhihu.com/p/103961128
11. Sheahan, Timothy P., et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications 11.1 (2020): 1-14.
12. incoPat數據庫
來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）
作者：陳婧莘 醫(yī)智藥慧
編輯：IPRdaily王穎 校對：IPRdaily縱橫君
「關于IPRdaily」
IPRdaily成立于2014年，是全球影響力的知識產權媒體+產業(yè)服務平臺，致力于連接全球知識產權人，用戶匯聚了中國、美國、德國、俄羅斯、以色列、澳大利亞、新加坡、日本、韓國等15個國家和地區(qū)的高科技公司、成長型科技企業(yè)IP高管、研發(fā)人員、法務、政府機構、律所、事務所、科研院校等全球近100多萬產業(yè)用戶（國內70萬+海外30萬）；同時擁有近百萬條高質量的技術資源+專利資源，通過媒體構建全球知識產權資產信息第一入口。2016年獲啟賦資本領投和天使匯跟投的Pre-A輪融資。
（英文官網：iprdaily.com 中文官網：iprdaily.cn）
本文來自IPRdaily中文網（iprdaily.cn）并經IPRdaily.cn中文網編輯。轉載此文章須經權利人同意，并附上出處與作者信息。文章不代表IPRdaily.cn立場，如若轉載，請注明出處：“http://jupyterflow.com/
共發(fā)表文章4354篇文章不錯，犒勞下辛苦的作者吧
- 我也說兩句
- 還可以輸入140個字
