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【小D導(dǎo)讀】

數(shù)據(jù)顯示，從2001年開始，平均每年約有164億美元的品牌藥物面臨全球各地市場專利到期，而在2012年，有1390億美元的品牌藥品失去專利保護(hù)。

1 立普妥及原研藥企的專利網(wǎng) 2011年12月，輝瑞公司的明星產(chǎn)品立普妥藥品專利已經(jīng)到期。立普妥的通用名為阿托伐他汀鈣片(Atorvastatin Calcium)，為他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，屬HMG-CoA還原酶抑制劑，于1997年初獲準(zhǔn)上市，累計(jì)銷售額約1500億美元。這種商業(yè)利益豐厚的藥物也成了全球藥品仿制廠家關(guān)注的焦點(diǎn)。 2011年11月30日，在全世界最大醫(yī)藥市場的美國主場，立普妥的專利保護(hù)正式到期。本文統(tǒng)計(jì)了全球范圍內(nèi)Warner-Lambert公司(阿托伐他汀的原研藥企)和輝瑞公司與阿托伐他汀直接相關(guān)的專利申請(qǐng)，從Warner-Lambert公司的前期專利布局、輝瑞公司收購前所作的相關(guān)準(zhǔn)備、后期輝瑞公司對(duì)阿托伐他汀進(jìn)一步的專利布局、其他競爭對(duì)手的專利防御等多個(gè)角度進(jìn)行分析，從側(cè)面觀察這個(gè)至今為止市場上最成功藥物的研發(fā)、收購和長期霸占市場中的專利因素，以及其他相關(guān)藥企如何進(jìn)行專利防御布局。 US4681893A被其他專利引用172次，US5273995A被其他專利引用187次，這兩項(xiàng)為阿托伐他汀的基礎(chǔ)專利。從Warner-Lambert公司早期的專利申請(qǐng)來看，其從中間體、產(chǎn)品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請(qǐng)了一系列專利，在其他公司尚未反應(yīng)過來時(shí)就已經(jīng)布下了一張既有深度又有廣度的專利網(wǎng)。從集中申請(qǐng)專利的時(shí)間段來看，在立普妥上市之前(1997年)，Warner-Lambert公司已經(jīng)完成了中間體及其制備方法(US4681893A、US5298627A)、產(chǎn)品(US5273995A)、四種晶體(WO9703958A1、WO9703959A1)、非晶型產(chǎn)品(WO9703960A1)、部分組合物(WO9416693A1、WO9716184A1)的專利申請(qǐng)，其作為原研企業(yè)在專利上的優(yōu)勢顯露無疑。 2 輝瑞收購Warner-Lambert的背后 在收購Warner-Lambert公司前，輝瑞公司已經(jīng)對(duì)阿托伐他汀進(jìn)行了深入的跟蹤研發(fā)，并申請(qǐng)了數(shù)項(xiàng)與阿托伐他汀相關(guān)專利。截至2000年，輝瑞公司跟蹤研發(fā)的與阿托伐他汀直接相關(guān)的專利申請(qǐng)已達(dá)到7項(xiàng)，其中，就有后來2004年成功上市的產(chǎn)品CADUET(氨氯地平與阿托伐他汀組合物，相關(guān)專利申請(qǐng)WO9911259A1的申請(qǐng)日為1998年8月11日)?？梢?，在收購Warner-Lambert公司之前，輝瑞公司不僅看好阿托伐他汀產(chǎn)品的市場前景，自身也已經(jīng)對(duì)其進(jìn)行了深入的研發(fā)，并將已有成果申請(qǐng)了專利。對(duì)技術(shù)的深入跟蹤研究和分析，使得輝瑞公司十分看好阿托伐他汀的市場前景，決心收購Warner-Lambert公司。2000年2月，輝瑞公司以824億美元的價(jià)格購并Warner-Lambert公司。試想一下，如果輝瑞公司不收購Warner-Lambert公司，其1998年跟蹤研發(fā)的組合物CADUET由于受制于阿托伐他汀的基礎(chǔ)專利，即使申請(qǐng)了組合物專利，即使后期通過臨床試驗(yàn)，也無法及時(shí)上市，而必須坐等14年后Warner-Lambert公司的阿托伐他汀產(chǎn)品專利到期。例如，下文所述的Merck公司的Liptruzet，1998年便申請(qǐng)了組合物專利，但2013年5月才獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。 3 競爭對(duì)手的相關(guān)專利策略 在第一時(shí)間跟進(jìn)研究阿托伐他汀的不僅只有輝瑞公司，已有他汀類上市產(chǎn)品的百時(shí)美施貴寶公司(產(chǎn)品如Pravachol、普伐他汀)和Merck公司(產(chǎn)品如Mevacor、洛伐他汀)也非常重視對(duì)阿托伐他汀的跟蹤研究。截至2000年，百時(shí)美施貴寶公司申請(qǐng)的與阿托伐他汀直接相關(guān)的專利8項(xiàng)，其中大多數(shù)是與該公司已上市他汀類產(chǎn)品組合的組合物專利。 Merck公司的反應(yīng)也很快，其涉及阿托伐他汀的專利申請(qǐng)保護(hù)的大多是組合物，從側(cè)面可以看出，其采取的更多是跟蹤和防守式策略。從其提出第一個(gè)涉及阿托伐他汀的專利申請(qǐng)(WO9738694A1)至2003年，其與阿托伐他汀直接相關(guān)的14項(xiàng)專利申請(qǐng)幾乎全部是組合物。依澤替米貝是Merck公司自己的降酯藥物，Merck公司將阿托伐他汀與依澤替米貝組合，研究出一種效果更好的降膽固醇組合藥物L(fēng)iptruzet(于2013年5月獲FDA批準(zhǔn)上市)?？梢钥闯?，Merck公司對(duì)于阿托伐他汀的跟蹤研發(fā)也取得了較好的效果，其基于阿托伐他汀跟蹤研發(fā)藥物組合物，已經(jīng)有藥物組合物產(chǎn)品成功上市。在阿托伐他汀領(lǐng)域，Merck公司的專利策略更多是防守型的，即對(duì)阿托伐他汀與本公司已上市或潛在上市藥物的組合物進(jìn)行快速跟進(jìn)研究，申請(qǐng)了一系列組合物專利(Liptruzet涉及的專利為US5846966A)，等阿托伐他汀專利到期，其組合物即可迅速推向市場。可見，對(duì)于在他汀類藥物市場上占主導(dǎo)地位的百時(shí)美施貴寶公司和Merck公司而言，它們對(duì)阿托伐他汀的出現(xiàn)并非是熟視無睹的，它們在防守型專利上也作過深入的研究和布局，分別申請(qǐng)了若干阿托伐他汀與普伐他汀或與洛伐他汀、依澤替米貝等的組合物專利，為其本公司的拳頭產(chǎn)品與阿托伐他汀可能的組合布置了一些防守型專利。這種防守型專利布局非常典型，通過Merck公司的案例來看，這種專利布局對(duì)其后來的Liptruzet上市起到了保駕護(hù)航的作用。 4 輝瑞收購后的全球?qū)＠W(wǎng)維護(hù) 輝瑞公司收購Warner-Lambert公司后，分別以Warner-Lambert公司和輝瑞公司為申請(qǐng)人，繼續(xù)對(duì)阿托伐他汀進(jìn)行了一系列更為嚴(yán)密和深入的專利布局。以Warner-Lambert公司為申請(qǐng)人的后續(xù)相關(guān)專利申請(qǐng)至2006年已達(dá)到16項(xiàng)，且后續(xù)的申請(qǐng)覆蓋了更多的國家和地區(qū)，例如，進(jìn)入中國的專利申請(qǐng)比例大大增加了。而以輝瑞公司為申請(qǐng)人的后續(xù)相關(guān)專利申請(qǐng)則達(dá)到18項(xiàng)。從周期上來看，原研藥企的相關(guān)專利申請(qǐng)?jiān)趦蓚€(gè)時(shí)期出現(xiàn)了申請(qǐng)高峰：一是上市前后(1997年)，藥品上市前景明朗后，藥企必然需要投入大量精力對(duì)基礎(chǔ)專利和外圍專利進(jìn)行初步的布局，以保證上市后的壟斷地位和給仿制藥企的仿制造成一定的障礙;二是在專利即將到期的前幾年，此時(shí)，各大仿制藥企已經(jīng)紛紛進(jìn)行針對(duì)性研究以搶占專利期后的市場(例如，梯瓦、南星、瑞迪博士等公司在2003～2008年中申請(qǐng)的關(guān)于阿托伐他汀的專利約有49項(xiàng)，其中大多已進(jìn)入中國)，原研藥企需要擴(kuò)展外圍專利以盡可能地延長該藥物帶來的收益。從類別上來看，輝瑞公司收購Warner-Lambert公司后，繼續(xù)以輝瑞公司和Warner-Lambert公司為申請(qǐng)人，在每個(gè)類別上均有相關(guān)專利申請(qǐng)，特別是晶體、鹽、制備方法，外圍專利布局廣泛。可見，原研藥企在產(chǎn)業(yè)鏈條中的各個(gè)角度均布置了障礙專利，使得其他公司難以突破阿托伐他汀相關(guān)專利布局的天羅地網(wǎng)。按照組合物、制備方法、晶型和劑型分類可以看出，輝瑞公司和Warner-Lambert公司在每個(gè)類別上均有專利申請(qǐng)。外圍專利向來是仿制藥企最為關(guān)注的方向，這給后來的仿制藥企造成了較大的障礙。 5 適合藥企的專利防御策略 對(duì)藥企來說，如果無法成功收購目標(biāo)藥物，則需要相應(yīng)采取一定的防御策略。專利防御，通常被認(rèn)為是為避免競爭對(duì)手的專利給本公司帶來威脅及盡可能保護(hù)自身利益的策略。對(duì)于具體的防御專利布局，不同行業(yè)或有不同操作辦法，常用的專利防御策略包括文獻(xiàn)公開、提起無效、提起不侵權(quán)訴訟、交叉許可、繞過專利等。對(duì)于本案中的Merck公司而言，由于阿托伐他汀是Warner-Lambert公司的原研藥，想要通過文獻(xiàn)公開等提起無效幾乎不可能，又因?yàn)樗幬锘衔锉粚＠跈?quán)后所起到的“絕對(duì)保護(hù)”效應(yīng)，只要在專利期內(nèi)使用了該化合物，想要繞開專利或提起不侵權(quán)之訴也變得幾乎不可能。另外，對(duì)于制藥業(yè)來說，一種藥物的上市往往并不依賴太多的專利，例如，一種藥物可能僅僅涉及化合物、制劑、晶體、方法等專利，加之新化學(xué)實(shí)體藥物往往可能成為公司的“重磅炸彈”，故制藥公司間的專利交叉許可相對(duì)而言較少。從這個(gè)角度而言，藥物領(lǐng)域的專利排他性更難以被動(dòng)搖。對(duì)于藥企而言，有效的防御策略之一是采用跟蹤研發(fā)策略。本案中的Merck公司和百時(shí)美施貴寶公司，都是他汀類藥物的巨頭，一旦有新的他汀類藥物出現(xiàn)，它們在第一時(shí)間便展開跟蹤研究，很快就申請(qǐng)了本公司相關(guān)藥物與阿托伐他汀的組合物專利，為自己以后上市組合物藥物(如Merck公司2013年5月上市的藥物L(fēng)iptruzet)保駕護(hù)航。而輝瑞公司在收購Warner-Lambert公司前，也迅速跟進(jìn)研發(fā)了阿托伐他汀與氨氯地平的組合物CADUET，并于后來成功上市。

來源：生物谷Bioon.com 整理：IPRdaily 趙珍網(wǎng)站：jupyterflow.com

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