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來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：孫薇 北京超凡知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理咨詢有限公司 生物醫(yī)藥部副經(jīng)理 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士
原標(biāo)題：新型冠狀病毒藥品篩選，專利或起關(guān)鍵作用
縱觀2002年至今，人類和野生動(dòng)物的接觸不斷頻繁，使得跨物種傳播的病毒更容易從野生/飼養(yǎng)動(dòng)物向人類傳播，且新宿主選擇壓力下可能會(huì)提高突變率，使得雖然已經(jīng)一時(shí)控制住了SARS但冠狀病毒仍可能會(huì)再度感染人類，時(shí)至今日尚未見針對(duì)冠狀病毒的特效藥上市，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家們始終沒有放松警惕而不斷研究，國(guó)內(nèi)有些科學(xué)家團(tuán)隊(duì)尤其是一直咬著這個(gè)方向往前走，并選擇了一部分重要的成果體現(xiàn)在專利成果中，以備不時(shí)之需，科研工作者的這些默默努力在專利當(dāng)中體現(xiàn)的非常明顯。也許從專利這一在生物醫(yī)藥領(lǐng)域頗有價(jià)值的情報(bào)載體中，可以為我們獲取本次疫情有效藥物的研發(fā)助力。
2003年全國(guó)人民抗擊冠狀病毒引發(fā)的急性呼吸綜合征（非典型性肺炎、“非典”，SARS ）戰(zhàn)役的余音剛落，9年后的2012年中東呼吸綜合征（Middle East RespiratorySyndrome, MERS）爆發(fā)，又經(jīng)7年后的2019年底新型冠狀病毒升級(jí)版卷土重來登陸中國(guó)，以中國(guó)人民為首的人類迎戰(zhàn)病毒的號(hào)角聲又再次吹響，冠狀病毒再度成為病毒學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
回想2003年的SARS，自2002年11月在我國(guó)廣東首次發(fā)現(xiàn)病例以來，有許多國(guó)家和地區(qū)的人們陸續(xù)受到威脅。
這次再度襲來的肺炎疫情，始自2019年12月中國(guó)武漢報(bào)道了新冠狀病毒引起的肺炎，根據(jù)人民日?qǐng)?bào)的報(bào)道，至作者截稿日2020年1月28日24時(shí)（北京時(shí)間），全國(guó)確診5974例、疑似9239例、死亡132例、治愈103例[1]。
那么，重裝上陣的新型冠狀病毒長(zhǎng)什么樣、全集因組序列是什么？現(xiàn)在是否有快速有效的診斷試劑盒助力臨床一線的快速檢測(cè)？如何找到有效的藥物或者治療方法能加快感染者的痊愈、降低重癥和死亡率，諸多藥物猶如大海撈針，可考慮嘗試的方向在哪兒?
應(yīng)對(duì)突發(fā)疫情，時(shí)間就是生命。
（一）
武漢新型冠狀病毒全基因組序列(GenBank: MN908947)已由復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院張永振教授團(tuán)隊(duì)在2020年1月10日成功分析出來[2]，并將其放在美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心(NCBI)網(wǎng)站上于1月17日發(fā)布給全世界共享[3]，4天后即1月21日南開大學(xué)高山教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表文章“武漢2019 冠狀病毒基因組的生物信息學(xué)分析”,由于武漢新型病毒和SARS冠狀病毒同屬于beta 冠狀病毒，該團(tuán)隊(duì)使用beta冠狀病毒基因組中的一個(gè)互補(bǔ)回文序列（Nankai complemented palindrome）與其所在的編碼區(qū)（NankaiCDS）對(duì)新發(fā)布的武漢2019 冠狀病毒基因組（GenBank: MN908947）進(jìn)行分析（新型病毒MN908947基因組中互補(bǔ)回文序列為5’-TCTACAATAAAATTGTTGATGA-3’），發(fā)現(xiàn)該病毒源自中華菊頭蝠，與SARS冠狀病毒(其基因組互補(bǔ)回文序列為5’-TCTTTAACAAGCTTGTTAAAGA-3’)差異很大，可能是冠狀病毒的一個(gè)新變種，并從分子水平解釋了beta 冠狀病毒變異快、多樣性高、宿主多且具有較強(qiáng)的宿主適應(yīng)性[4]。
同時(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局啟動(dòng)醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序，全力加快審評(píng)、審批速度，目前已應(yīng)急批準(zhǔn)新型冠狀病毒2019-nCoV核酸檢測(cè)試劑盒（熒光PCR法）和2019新型冠狀病毒核酸測(cè)序系統(tǒng)等4個(gè)產(chǎn)品，提高新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑供給能力[5]。在選擇治療藥物時(shí)，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》中推薦的治療方式，名為“一項(xiàng)評(píng)價(jià)洛匹那韋/利托那韋和干擾素-α2b聯(lián)合治療武漢新型冠狀病毒感染住院患者的療效和安全性隨機(jī)、開放、空白對(duì)照的研究”的臨床試驗(yàn)，已由武漢市金銀潭醫(yī)院于23日注冊(cè)展開（ChiCTR2000029308，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站）。
那么，接下來還會(huì)有哪些有效藥物映入我們的視野參與感染人員的救助呢？現(xiàn)在還無人知曉，但縱觀2002年至今，人類和野生動(dòng)物的接觸不斷頻繁，使得跨物種傳播的病毒更容易從野生/飼養(yǎng)動(dòng)物向人類傳播，且新宿主選擇壓力下可能會(huì)提高突變率，使得雖然已經(jīng)一時(shí)控制住了SARS但冠狀病毒仍可能會(huì)再度感染人類，時(shí)至今日尚未見針對(duì)冠狀病毒的特效藥上市，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家們始終沒有放松警惕而不斷研究，國(guó)內(nèi)有些科學(xué)家團(tuán)隊(duì)尤其是一直咬著這個(gè)方向往前走，并選擇了一部分重要的成果體現(xiàn)在專利成果中，以備不時(shí)之需，科研工作者的這些默默努力在專利當(dāng)中體現(xiàn)的非常明顯。
（二）
也許從專利這一在生物醫(yī)藥領(lǐng)域頗有價(jià)值的情報(bào)載體中，可以為我們獲取本次疫情有效藥物的研發(fā)助力。
截至2020年1月27日，在專利數(shù)據(jù)庫(Orbit、Incopat)中獲得涉及抑制冠狀病毒或治療急性呼吸綜合征的專利或專利申請(qǐng)1900余件，布局到很多國(guó)家或地區(qū)，排名前四的國(guó)家和地區(qū)依次是美國(guó)253件、日本192件、歐洲173件、中國(guó)171件。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、香港大學(xué)、南開大學(xué)的全球申請(qǐng)總量相較于其他國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人明顯占先， KINETA、HYBRIGENICS、INSTITUTPASTEUR的全球申請(qǐng)總量名列前茅。
躋身前30的申請(qǐng)人
（中國(guó)申請(qǐng)人有香港大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所）
重點(diǎn)研究團(tuán)隊(duì)基于其團(tuán)隊(duì)人員對(duì)于某一研發(fā)項(xiàng)目研究的不斷實(shí)踐、積累、技術(shù)迭代，可能更有利于快速找到解決問題的出口。
重點(diǎn)發(fā)明人排名
（由上至下依次排名，顏色表示在特定地域布局的申請(qǐng)數(shù)量，顏色越深申請(qǐng)量越大）
在重點(diǎn)發(fā)明人分析中發(fā)現(xiàn)，IADONATO SHAWN P作為Kineta公司CEO，其團(tuán)隊(duì)全球專利申請(qǐng)數(shù)量位居第一，饒子和院士（南開大學(xué)前校長(zhǎng)，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所原所長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院院士）在華人科學(xué)家團(tuán)隊(duì)中專利申請(qǐng)數(shù)量排名獨(dú)占鰲頭、在全球排名也是成績(jī)卓然，經(jīng)篩選獲得19篇重要的相關(guān)專利或專利申請(qǐng)，18篇中國(guó)專利（申請(qǐng)）、1篇WO專利申請(qǐng)。
2003年出現(xiàn)SARS蔓延于全球30多個(gè)國(guó)家、2012年中東呼吸綜合征冠狀病毒（ “2012年新型冠狀病毒”）引起先在中東大型爆發(fā)后蔓延至全球很多國(guó)家的中東呼吸綜合征（MERS）。
相應(yīng)地，當(dāng)關(guān)注包括全球前三的重點(diǎn)申請(qǐng)人和其他國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人隨時(shí)間變化的專利申請(qǐng)動(dòng)作時(shí)很快可以發(fā)現(xiàn)，無論國(guó)外還是國(guó)內(nèi)研發(fā)主體，申請(qǐng)高峰主要出現(xiàn)在2004-2006年、2011-2012年，也就是緊鄰2003的SARS、2012年的MERS,說明其研發(fā)和申請(qǐng)熱潮基本都伴隨有大型疫情的發(fā)生而開展，這完全可以理解，醫(yī)藥研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)，疫情發(fā)生是推動(dòng)研發(fā)的最大動(dòng)力，否則藥有了，病沒了，先不說研發(fā)主體、醫(yī)藥公司可能血本無歸，單說藥物研發(fā)出來后需要做臨床試驗(yàn)驗(yàn)證在人體的有效性時(shí)可能都難找患者。但同時(shí)，病毒一直在選擇壓力下悄悄變異，真等疫情爆發(fā)時(shí)就更不等人，發(fā)現(xiàn)一個(gè)新藥或者老藥新用的治療方案，如果在先沒有像洛匹那韋/利托那韋和干擾素-α2b那樣預(yù)先備案供應(yīng)急啟動(dòng)應(yīng)用的話，可能要等上幾個(gè)月、半年甚至1年或更長(zhǎng)時(shí)間才能上市并大規(guī)模用到患者身上，所以等疫情爆發(fā)時(shí)人類再和病毒賽跑就會(huì)發(fā)現(xiàn)，我們和病毒似乎就沒有站在同一個(gè)起跑線上。
雖然本次新冠狀病毒和上次SARS病毒基因結(jié)構(gòu)相比變化較大，但在某些部位序列結(jié)構(gòu)是否仍保持較高一致性？我們科學(xué)家這十幾年來一直不懈的努力找到的可以抑制上次SARS病毒的候選藥物是否有可能用到抗擊這次新型病毒中呢？
為了尋找答案并給找藥提供參考，從發(fā)明構(gòu)思、試驗(yàn)療效、審查過程、同族情況、是否現(xiàn)在或曾經(jīng)擁有專利權(quán)等角度，選出有代表性的國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、南開大學(xué)、香港大學(xué)的重點(diǎn)專利或在國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局接受審查的專利申請(qǐng)共25件進(jìn)行分析，重點(diǎn)圍繞所用藥物候選物、抑制病毒所針對(duì)靶標(biāo)、試驗(yàn)療效進(jìn)行分析。藥物候選物主要有化學(xué)合成類藥物（33%）、中藥提取物或活性物質(zhì)（44%）、疫苗/短肽/抗體（23%）, 在前兩類候選物中老藥新用占約21%（如：野黃芩素、萬壽菊素、楊梅素、刺槐亭、玉棗子甲素抑制冠狀病毒主要蛋白酶，參見CN101701245B、CN101418334B），根據(jù)文件記載可明確靶標(biāo)為冠狀病毒主蛋白酶（3C-like proteinase）的占到60%、為冠狀病毒刺突蛋白酶（S蛋白）的占到12%。
試驗(yàn)療效也碩果累累，比如：①CN109111405A中化合物JGW1，JGW3，JGW4，JGW5，JGW7，JGW11（20μM）對(duì)SARS冠狀病毒主蛋白酶的抑制率均＞90％，其中JGW5,JGW7抑制率100%；②CN106187933B中化合物1-15抑制主蛋白酶的IC50(μM)均在0.5-2之間，其中化合物6的IC50(μM)=0.516；③CN106928206A中化合物1-13、16-26對(duì)主蛋白酶的IC50優(yōu)于此前報(bào)道的藥物篩選先導(dǎo)化合物AG7088，其中化合物20的IC50(μM)=0.95；④CN103156828B中化合物五味子乙素（500μg/mL）對(duì)主蛋白酶抑制率在96.7%；⑤CN103156890B中冬葵子95％乙醇提取物樣品（500μg/mL）對(duì)主蛋白酶的抑制率是91.8％；⑥US7429656B2中6個(gè)siRNA對(duì)CoV病毒有良好抑制作用（靶標(biāo)：主蛋白酶，附圖1A-1B,3A）；⑦CN1815234B中活性肽P2、P6、P8降低病毒滴度以及細(xì)胞內(nèi)病毒RNA水平，IC90(μg/ml±SD)：P2為112.5±26.3、P6為113.0±27.6、P8為24.9±6.2（靶標(biāo)：冠狀病毒刺突蛋白），等等。下面梳理出“抗擊SARS-CoV藥品應(yīng)用路線圖”將以上25件專利或專利申請(qǐng)中抗擊SARS冠狀病毒效果理想的藥物候選物（主要在實(shí)驗(yàn)室階段）的結(jié)構(gòu)“真面目”展現(xiàn)給大家，并附專利清單供參考。
附：國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、南開大學(xué)、香港大學(xué)的重點(diǎn)專利一覽
備注：
（1）發(fā)明人所列姓名為第一發(fā)明人；（2）“上海藥物所”-中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所簡(jiǎn)稱；“先導(dǎo)藥業(yè)”-上海先導(dǎo)藥業(yè)有限公司簡(jiǎn)稱；“上海生科院”-中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院簡(jiǎn)稱；“毒研所”-中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所簡(jiǎn)稱；“南開”-南開大學(xué)簡(jiǎn)稱；“呂貝克生化學(xué)院”-呂貝克大學(xué)生物化學(xué)學(xué)院簡(jiǎn)稱；“清華”-清華大學(xué)簡(jiǎn)稱；“中科院生物物理所”-中國(guó)科學(xué)院生物物理所簡(jiǎn)稱；“上海有機(jī)所”-中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所簡(jiǎn)稱；“港大”-香港大學(xué)簡(jiǎn)稱；“港大科橋”-港大科橋有限公司簡(jiǎn)稱。
從以上數(shù)據(jù)分析可看出，無論化學(xué)藥物還是生物藥物，大多都是將SARS冠狀病毒主蛋白酶作為靶標(biāo)有效抑制病毒。SARS冠狀病毒主蛋白酶在SARS病毒復(fù)制過程中起非常關(guān)鍵的作用，抑制其水解作用就會(huì)有效抵御其對(duì)人體的侵染，2003年SARS爆發(fā)期間，清華大學(xué)、德國(guó)Lubeck大學(xué)生物化學(xué)研究所、浙江大學(xué)等機(jī)構(gòu)的學(xué)者緊鑼密鼓對(duì)該病毒主蛋白酶研究，2003年5月31日德國(guó)科學(xué)家推測(cè)并發(fā)表了SARS冠狀病毒主蛋白酶的三維結(jié)構(gòu)，2003年9月清華大學(xué)饒子和課題組首次測(cè)得了SARS冠狀病毒主蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)。
基于所掌握的關(guān)于SARS冠狀病毒主蛋白酶的序列資料[6 7]，作者將本次新型冠狀病毒序列(GenBank: MN908947)和2003年SARS冠狀病毒序列（GenBank:AY274119）進(jìn)行序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)，雖然序列整體差異較大，但本次新型冠狀病毒和2003年SARS冠狀病毒的主蛋白酶氨基酸序列相對(duì)而言差異較小，同一性高達(dá)96.08%。
這是否意味著，可以優(yōu)先考慮嘗試將以上這些科學(xué)家們已經(jīng)找到的有效抑制2003年SARS冠狀病毒主蛋白酶的候選藥物納入本次新型病毒的藥物篩選序列當(dāng)中呢？或者，即便由于還需要臨床試驗(yàn)、審批使得這次疫情可能用不上這些藥物，但加大扶持力度繼續(xù)推進(jìn)這些有效候選物的研發(fā)、臨床效果的考察，從而及早納入應(yīng)急備選治療方案，或可為我們下一次應(yīng)對(duì)類似疫情做好相關(guān)鋪墊或準(zhǔn)備。
[1]https://mp.weixin.qq.com/s/H0a7tUyDntJnHkHrLX4zYQ 人民日?qǐng)?bào)
[2]http://virological.org/t/novel-2019-coronavirus-genome/319, edward_holmes,“Novel 2019 coronavirus genome”,1月10日
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/MN908947，1月17日
[4]陳嘉源、高山等，《生物信息學(xué)》，DOI:10.12113/202001007, http://kns.cnki.net/kcms/detail/23.1513.Q.20200120.0839.002.html，1月21日
[5]藥明康德公眾號(hào)，“4款新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑獲應(yīng)急批準(zhǔn)”，1月27日
[6] Haitao Yang等，“The crystal structures of severe acuterespiratory syndrome virus main protease and its complex with an inhibitor”,PNAS,vol. 100 no. 23,13190–13195
[7] 鄭柯文，“SARS冠狀病毒主蛋白酶和S蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究及其抑制劑的設(shè)計(jì)”，浙江大學(xué)博士論文，2005年
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編輯：IPRdaily王穎 校對(duì)：IPRdaily縱橫君
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