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來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：劉化冰 知了網(wǎng)知識產(chǎn)權(quán)服務
原標題：手性化合物瑞德西韋（Remdesivir）研發(fā)企業(yè)的專利布局戰(zhàn)略
在當下諸多瑞德西韋的消息當中，除了人們對其療效和安全性問題的關(guān)注之外，許多人也十分關(guān)注其專利問題，一時間便有了很多“故事”和“談資”，甚至有些話題快要把專利“妖魔化”了。本著以研究為主，希望最大程度還原瑞德西韋專利原本面目的目的，筆者這幾天來也嘗試對研發(fā)企業(yè)吉列德公司在該藥物上的全球專利布局狀況進行了一些解讀分析，希望能夠?qū)υ撍幬锏呐R床實驗、進一步研發(fā)和未來的產(chǎn)品競爭等提供一些參考建議。
新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的資訊總是牽動著人們的心弦。這幾天最受關(guān)注的消息之一是被稱為潛在有效藥瑞德西韋（Remdesivir）的各種新聞和“傳聞”。最新消息稱，中日友好醫(yī)院已經(jīng)在武漢疫區(qū)牽頭開展瑞德西韋(Remdesivir)治療2019-nCoV新型冠狀病毒的臨床研究，試驗從2月3日開始，4月27日結(jié)束。同時看到消息，已使用患者反饋良好，這些無疑給我們當前抗擊疫情的嚴峻形勢帶來了新的希望。
在當下諸多瑞德西韋的消息當中，除了人們對其療效和安全性問題的關(guān)注之外，許多人也十分關(guān)注其專利問題，一時間便有了很多“故事”和“談資”，甚至有些話題快要把專利“妖魔化”了。本著以研究為主，希望最大程度還原瑞德西韋專利原本面目的目的，筆者這幾天來也嘗試對研發(fā)企業(yè)吉列德公司在該藥物上的全球專利布局狀況進行了一些解讀分析，希望能夠?qū)υ撍幬锏呐R床實驗、進一步研發(fā)和未來的產(chǎn)品競爭等提供一些參考建議。
01、手性化合物和瑞德西韋概況
要說清楚瑞德西韋，需要先科普幾個有機化學概念。我們就從手性化合物說起，手性化合物是指一個化合物和它的鏡像對映體的混合物，它們的分子量、分子結(jié)構(gòu)都完全相同，但左右排列相反。就像你平展開的雙手一樣，兩只手不能完全重合，但卻是左右對稱的。這兩個互為鏡像的對映體，我們將其分別稱之為S型對映體（左旋）和R型對映體（右旋），而包含了這一對對映體的手性化合物，我們一般稱為外消旋體或外消旋混合物。
手性化合物的對映體由于分子組成相同，許多理化性質(zhì)也都是一樣的，但也會有理化性質(zhì)差別很大的情況存在！在生物活性上，對映體常常會表現(xiàn)出截然不同的性質(zhì)，例如上世紀六十年著名的孕婦藥物反應停，最后被臨床發(fā)現(xiàn)對胎兒造成肢體先天性致殘，就是對映體混合物惹的禍。其中一種對映體有較好的治療作用，而另一種對映體則是對人體是完全有害的。因此，在制藥領(lǐng)域中，手性化合物對映體生物活性的研究，以及對映體提純分離甚至合成都具有重要的意義。
再介紹一下瑞德西韋吧！
瑞德西韋
英文名:
Remdesivir
別 名:
GS-5734
CAS登記號:
1809249-37-3
分子式:
C27H35N6O8P
分子量:
602.576
由美國吉利德科學公司（Gilead Sciences, Inc.,）研發(fā)的核苷類似物，具有抗病毒活性，已發(fā)現(xiàn)在HAE細胞中，對SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值為74nM，在延遲腦腫瘤細胞中，對鼠肝炎病毒的EC50值為30nM。同時，瑞德西韋也是一個前面所說的手性化合物！
根據(jù)JMC2017中的文獻記錄（見下圖）
我們看到瑞德西韋是一個具有多個手性中心的化合物，其中磷原子在這個結(jié)構(gòu)中就是一個手性中心。上圖中化合物4a是一個磷原子的S型對映體和R型對映體大致1:1混合的手性化合物混合物，只有當磷原子是S型時的對映體（4b），才是我們所說的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）。
注意，這里面的化合物4，它是吉利德公司在與美國疾病控制與預防中心和美國陸軍傳染病醫(yī)學研究所合作對數(shù)據(jù)庫進行篩選抗埃博拉病毒化合物時，發(fā)現(xiàn)的母體化合物。而文中的4a和4b都是這個母體化合物的前藥。此外瑞德西韋的體內(nèi)代謝產(chǎn)物是4的單磷酸酯，也就是真正在體內(nèi)具有抗病毒作用的化合物。
（Siegel D, Hui HC, Doerffler E, et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1- f ][triazin-4-amino] Adenine C -Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. J Med Chem. 2017;60(5):1648-1661. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01594）
好了！弄清楚上面這幾個概念后，我們就來看看瑞德西韋準確的化學結(jié)構(gòu)究竟是什么樣的。為了本文方便描述，我把本文重點要說的瑞德西韋化合物簡稱為S型，具體化學結(jié)構(gòu)見下圖：
它的R型對映體我們就簡稱為R型，其化學結(jié)構(gòu)是這樣的：
它們的外消旋體混合物呢？我們就簡稱為RS型瑞德西韋，其化學結(jié)構(gòu)可以表示如下：
乍一看好像這幾個結(jié)構(gòu)沒有差別，其實關(guān)鍵在磷（P）原子所連接的鍵的方向是不同的，學過有機化學的朋友都懂的！沒學過的朋友看圖也是能夠區(qū)分出來的！
這幾個結(jié)構(gòu)在瑞德西韋的相關(guān)專利中都會反復出現(xiàn)！
好了，以上科普基本上差不多，我們就進入正題。
02、吉列德公司對瑞德西韋專利的全球申請情況
經(jīng)過我們對多個數(shù)據(jù)庫的檢索與數(shù)據(jù)分析，目前我們一共找到了由吉列德公司申請，與瑞德西韋相關(guān)的擴展專利族8個，涉及專利346件。當然還有一些吉列德公司之外，其他研究機構(gòu)和企業(yè)申請的專利，這里面也有中國企業(yè)所申請的專利（能確定的是武漢病毒所并不是第一家），與本文主題無關(guān)，這里就不納入分析范圍了。吉列德公司的專利情況，我們按照申請時間順序逐個解讀一下。
專利族一：用于抗病毒治療的1’-取代的CARBA-核苷類似物
專利族二：用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物
專利族三：治療絲狀病毒科病毒感染的方法
專利族四：治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法
專利族五：METHODSFOR TREATING FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTIONS
專利族六：METHODS OF TREATING FELINE CORONAVIRUS INFECTIONS
專利族七：(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的結(jié)晶形式
專利族八：COMPOSITIONS COMPRISING AN RNA POLYMERASE INHIBITOR ANDCYCLODEXTRIN FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
03、瑞德西韋專利布局分析
1、瑞德西韋的專利保護體系
首先，瑞德西韋專利到底有沒有授權(quán)？答案是肯定的，化合物專利已經(jīng)得到了授權(quán)！早先網(wǎng)上的一些報道是不準確的。CN103052631B和CN105343098B兩項中國專利已經(jīng)授權(quán)，其中就包含了RS型瑞德西韋化合物。雖然該專利中并沒有提到S型瑞德西韋，但卻提到了消旋體進一步分離提純得到對映體采用的是常規(guī)方法，可以推論出，S型瑞德西韋化合物在這件專利中也已經(jīng)得到了保護。
除了化合物之外，通過上述專利，RS型瑞德西韋已經(jīng)在中國得到了治療副黏病毒科病毒感染的用途專利權(quán)利保護。
在此后的專利申請中，我們看到被分離開的S型和R型瑞德西韋和RS型外消旋體都被分別公開了出來，并且，都已經(jīng)申請了治療絲狀病毒科病毒、沙粒病毒科病毒、冠狀病毒科病毒、黃病毒科病毒的用途專利，治療貓冠狀病毒感染的專利則主要是RS型外消旋體，其中一部分已經(jīng)在中國申請并進入到了實質(zhì)審查階段。由此可見，S型瑞德西韋抗病毒活性的發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，而R型瑞德西韋，由于在實施例中較少有實驗提及，并且在后續(xù)專利申請中越來越少見，因此不作為分析的重點。
此外，單獨的S型瑞德西韋還申請了結(jié)晶形式、新型鹽以及凍干注射劑的專利，這些都是未來要基于S型瑞德西韋進行產(chǎn)品化的重要信息。
因此說，化合物、對映異構(gòu)體、用途、結(jié)晶和鹽、劑型，吉列德已經(jīng)在藥物瑞德西韋上構(gòu)建起了一個相對成型的核心技術(shù)保護體系。而且我們看到，中國是吉列德公司重點選擇的專利布局保護區(qū)域之一。
2、專利布局策略分析
如前所述，利用近十年的時間，吉列德公司初步完成了瑞德西韋專利保護體系的建立，我們不難看出，其整體的專利布局策略在過去十年中是由研發(fā)驅(qū)動來進行了。最初的瑞德西韋化合物還不是吉列德公司所篩選出來的重點活性化合物，其早期化合物專利申請中并沒有重點關(guān)注瑞德西韋，甚至沒有給出瑞德西韋的相關(guān)抗病毒實驗數(shù)據(jù)。但在后來通過不斷的抗病毒活性實驗篩選，才逐步篩選出了S型瑞德西韋具有較好的抗沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒活性等等，這些數(shù)據(jù)都體現(xiàn)在隨后的用途專利中，其中均能夠看到外消旋體和S型瑞德西韋的相關(guān)抗病毒實驗數(shù)據(jù)及其對比，希望這些能夠?qū)ξ覀兊目蒲杏兴梃b。
瑞德西韋的專利布局進入到正式的產(chǎn)品化布局階段是近兩三年的事情，相信在未來時間里還會進一步加強制劑、制備方法等產(chǎn)品化專利布局和相關(guān)外圍專利的布局。
從這個角度來看，我們應該看到瑞德西韋的專利布局周期相對漫長，布局體系目前還不夠嚴謹強大的實際情況。相信假如該藥物在此次治療2019-NCoV感染的臨床實驗中獲得巨大成功的話，不僅是中國，可能全球有許多研究機構(gòu)和企業(yè)都會盯上這塊“蛋糕”，不排除有人在其核心化合物專利和S型對映體專利上下功夫，做文章。
3、一些建議
首先，建議醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界相關(guān)人士應當加強對瑞德西韋現(xiàn)有科技和專利文獻的研究分析。從中獲取瑞德西韋詳細全面的制備工藝和抗病毒實驗數(shù)據(jù)，上述專利中有瑞德西韋近十年來抗病毒活性實驗的相關(guān)數(shù)據(jù)，并且從專利發(fā)展趨勢上，也能夠看到其技術(shù)研發(fā)的清晰脈絡，值得加強研究。
其次，重視研究瑞德西韋專利的布局策略，有針對性地開展技術(shù)研發(fā)。尤其是在當前的形勢下，需要產(chǎn)業(yè)界和知識產(chǎn)權(quán)界合作，知己知彼，未雨綢繆，加快創(chuàng)新，低調(diào)布局，選擇好一些可能的方向，力爭在外圍專利布局上有所突破。個人分析，由于瑞德西韋手性化合物的特性，特別是，理想的活性成分是其中一個對映體。那么在后續(xù)的專利布局保護和技術(shù)創(chuàng)新上就可能會有很多可以發(fā)揮的空間。例如，我們前面提到的母體化合物、體內(nèi)代謝產(chǎn)物、對映異構(gòu)體制備工藝、新晶型、藥物制劑、藥物用途，甚至R型瑞德西韋方面，都可能有進一步的科研和專利布局的可能。還是前面所說的，瑞德西韋自身專利布局體系也不見得是銅墻鐵壁，未來覬覦的人也會很多。
第三是重視專利申請質(zhì)量和申請策略，手性化合物的專利審查是一個難點，需要我們在技術(shù)創(chuàng)新的基礎上，更好地謀劃專利申請保護的方向，在提高專利授權(quán)率的基礎上，盡量擴大保護范圍。
最后，也說一些這幾天值得欣慰的題外消息吧，筆者連日來一直對疫情動態(tài)持續(xù)進行分析，根據(jù)官方公布數(shù)據(jù)，每天新增的治愈人數(shù)正在快速增長，雖然和增長數(shù)量級更大的確診人數(shù)相比還是少了很多，但我們相信隨著越來越多的病人被治愈，為醫(yī)療人員優(yōu)化治療方案就越能夠提供更多的依據(jù)和經(jīng)驗。相信全國人民萬眾一心，一定能夠共克時艱！
也許，我們有一天會發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋并不是我們唯一的選擇。有時候獵人追得越快，狐貍就跑得越快。畢竟，2019-NCoV更容易變異。
（本文撰寫得到了師兄肖高鏗博士的大力支持！他幾乎用了一整天時間陪我一起分析我們所看到的全部專利，并給出了專業(yè)意見。同時也得到了吳正先生、同事紀媛媛博士還有大量志愿者們的大力幫助，在此一并表示感謝！由于時間倉促，特別是筆者水平所限，以上分析難免有失偏頗，歡迎大家指正并補充?。?/span>
來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：劉化冰 知了網(wǎng)知識產(chǎn)權(quán)服務
編輯：IPRdaily王穎 校對：IPRdaily縱橫君
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