抗體藥物專(zhuān)利的創(chuàng)造性探究

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作者：王琳琳 

原標(biāo)題：抗體藥物專(zhuān)利的創(chuàng)造性探究

一、引言

抗體分子作為體內(nèi)極具復(fù)雜性的分子，長(zhǎng)期以來(lái)一直是科學(xué)家研究熱點(diǎn)，其在分子結(jié)構(gòu)上具有突出的特點(diǎn)，主要在于：一方面需要識(shí)別不同的抗原從而需要結(jié)構(gòu)上的多樣性，另一方面則需要與體內(nèi)效應(yīng)系統(tǒng)相互作用，從而需要結(jié)構(gòu)的恒定性。

根據(jù)制備原理和方法，抗體大致可分為多克隆抗體、單克隆抗體以及基因工程抗體。自第一個(gè)治療性單克隆抗體藥物Muromonab-CD3（OKT3）經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，治療性單抗經(jīng)歷了鼠源單抗、人鼠嵌合單抗、人源化單抗、全人源單抗4個(gè)發(fā)展階段。如今，治療性單抗藥物已經(jīng)成為生物醫(yī)藥的重要組成部分，在疾病治療上具有廣闊的應(yīng)用前景【1】。

然而，生物醫(yī)藥企業(yè)在為抗體藥物類(lèi)的發(fā)明成果尋求專(zhuān)利保護(hù)的過(guò)程中，常常會(huì)遇到包括缺乏創(chuàng)造性、公開(kāi)不充分和得不到支持等一系列的審查挑戰(zhàn)，從而對(duì)專(zhuān)利授權(quán)或已授權(quán)專(zhuān)利的穩(wěn)定性造成實(shí)質(zhì)性影響。

在諸多的挑戰(zhàn)之中，專(zhuān)利的創(chuàng)造性作為焦點(diǎn)問(wèn)題之一，是最難把握的專(zhuān)利授權(quán)實(shí)質(zhì)條件，有必要針對(duì)抗體藥物類(lèi)的專(zhuān)利創(chuàng)造性判斷進(jìn)行深入討論。

二、現(xiàn)行關(guān)于抗體專(zhuān)利創(chuàng)造性的判斷標(biāo)準(zhǔn)

專(zhuān)利法第22條第3款規(guī)定：創(chuàng)造性，是指與現(xiàn)有技術(shù)相比，該發(fā)明具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步，該實(shí)用新型具有實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和進(jìn)步。

專(zhuān)利審查指南在涉及遺傳工程的發(fā)明中指出，對(duì)于單克隆抗體的創(chuàng)造性審查，“如果抗原是已知的，并且很清楚該抗原具有免疫原性（例如由該抗原的多克隆抗體是已知的或者該抗原是大分子多肽就能得知該抗原明顯具有免疫原性），那么該抗原的單克隆抗體的發(fā)明不具有創(chuàng)造性。但是，如果該發(fā)明進(jìn)一步由其他特征等限定，并因此使其產(chǎn)生了預(yù)料不到的效果，則該單克隆抗體的發(fā)明具有創(chuàng)造性。

針對(duì)抗體類(lèi)的相關(guān)發(fā)明，現(xiàn)行審查規(guī)則中已明確否定了已知具有免疫原性抗原的單克隆抗體發(fā)明的創(chuàng)造性。但是，如果該發(fā)明進(jìn)一步由其他特征等限定，并因此使其產(chǎn)生了預(yù)料不到的效果，則該發(fā)明具備創(chuàng)造性。因此，對(duì)于已知具有免疫原性的抗原，該抗原的單克隆抗體的“其他特征限定”以及因此產(chǎn)生的“預(yù)料不到的效果”成為影響其是否具備創(chuàng)造性的重要因素。

那么涉及抗體類(lèi)藥物，通常采用哪些“特征”來(lái)進(jìn)行限定呢？這涉及到抗體發(fā)明專(zhuān)利的權(quán)利要求書(shū)搭建和撰寫(xiě)。

三、抗體專(zhuān)利權(quán)利要求的搭建撰寫(xiě)

該類(lèi)專(zhuān)利權(quán)利要求書(shū)的搭建和撰寫(xiě)，具有其特殊性，總體來(lái)講主要包括以下幾類(lèi)：

一）以具有保藏號(hào)的雜交瘤限定抗體

對(duì)于抗體，可通過(guò)對(duì)產(chǎn)生抗體的雜交瘤進(jìn)行生物保藏，用具有保藏號(hào)的雜交瘤限定抗體。

二）以氨基酸序列來(lái)限定抗體

抗體分子是一類(lèi)特殊的免疫球蛋白，氨基酸序列是其基本的結(jié)構(gòu)特征，因此，涉及抗體主題的權(quán)利要求同樣適用專(zhuān)利審查指南中涉及多肽或蛋白質(zhì)的權(quán)利要求撰寫(xiě)方式【2】，限定的抗體分子的氨基酸序列或編碼所述氨基酸序列的核苷酸序列，具體包括：

1．全長(zhǎng)序列限定

從抗體分子結(jié)構(gòu)來(lái)看，該類(lèi)免疫球蛋白是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈組成，4條鏈間通過(guò)二硫鍵形成Y型的基本結(jié)構(gòu)框架（圖1），因此對(duì)于已經(jīng)測(cè)定過(guò)抗體全長(zhǎng)的發(fā)明，通?？捎弥劓満洼p鏈的全長(zhǎng)序列進(jìn)行限定。該限定方式屬于利用組成抗體分子的全部氨基酸序列的限定。

圖1

2.可變區(qū)序列限定

如圖1，由于重鏈和輕鏈又可分為可變區(qū)（CDR）和恒定區(qū)，由重鏈和輕鏈的可變區(qū)共同形成的抗原結(jié)合部位是抗體分子的重要功能結(jié)構(gòu)域，通過(guò)其與相應(yīng)抗原特異性識(shí)別和結(jié)合，引發(fā)后續(xù)的免疫應(yīng)答反應(yīng)【2】。

因此，在具有充分的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的情況下，為了擴(kuò)大保護(hù)范圍，既可以限定部分的CDR序列或者以重鏈可變區(qū)、輕鏈可變區(qū)序列的方式進(jìn)行限定；例如：針對(duì)A的人抗體，其特征在于：重鏈可變區(qū)如 SEQIDNO：a所示，并且輕鏈可變區(qū)如 SEQIDNO：b所示。

3．功能性結(jié)構(gòu)域的可變區(qū)序列限定

由于抗體通過(guò)抗原結(jié)合部位與抗原特異性識(shí)別與結(jié)合，因此還可以?xún)H限定其發(fā)揮生物活性的功能結(jié)構(gòu)性特征，比如限定構(gòu)成抗原結(jié)合區(qū)的輕鏈的3個(gè)CDR區(qū)和重鏈的3個(gè)CDR區(qū)。

例如：一種嵌合抗體，其特征在于：所述抗體的重鏈可變區(qū)的CDR-H1為SEQIDNO：a所示的氨基酸序列，CDR-H2為SEQIDNO：b所示的氨基酸序列，CDR-H3為SEQIDNO：c所示的氨基酸序列；所述抗體的輕鏈可變區(qū)的CDR-L1為SEQIDNO：e所示的氨基酸序列，CDR-L2為SEQIDNO：f所示的氨基酸序列，CDR-L3為SEQIDNO：g所示的氨基酸序列；

總體而言，該類(lèi)限定方式重點(diǎn)在于采用組成抗體分子的全部氨基酸序列或發(fā)揮功能性作用的部分氨基酸序列特征對(duì)抗體進(jìn)行限定。

三）通過(guò)與靶目標(biāo)的親和性或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的方式來(lái)限定

例如“以小于某數(shù)值的Kd常數(shù)結(jié)合A的抗體”或“結(jié)合人EGFR的單克隆抗體，其與抗體A競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合但是與抗體B不競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合”。

四）通過(guò)制備方法與步驟來(lái)限定

在生命科學(xué)領(lǐng)域，通常對(duì)產(chǎn)品權(quán)利要求來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用功能或者效果特征來(lái)限定發(fā)明。只有在某一技術(shù)特征無(wú)法用結(jié)構(gòu)特征來(lái)限定，或者技術(shù)特征用結(jié)構(gòu)特征限定不如用功能或效果特征來(lái)限定更為恰當(dāng)，而且該功能或者效果能通過(guò)說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的實(shí)驗(yàn)或者操作或者所屬技術(shù)領(lǐng)域的慣用手段直接和肯定地驗(yàn)證的情況下，使用功能或者效果特征來(lái)限定發(fā)明才可能是允許的。也就是說(shuō)，產(chǎn)品權(quán)利要求通常需要以產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征來(lái)限定。在實(shí)踐中，對(duì)于抗體相關(guān)的權(quán)利要求，審查員通常會(huì)要求我們限定抗體的序列結(jié)構(gòu)。對(duì)于通過(guò)功能限定的抗體，審查員在實(shí)踐中通常會(huì)采用比較嚴(yán)格的審查標(biāo)準(zhǔn)【3】。

需要指出的是，不管權(quán)利要求采用哪種“特征”限定方式，還需要滿(mǎn)足由此產(chǎn)生了“預(yù)料不到的技術(shù)效果”的創(chuàng)造性要求。

四、關(guān)于是否產(chǎn)生了“預(yù)料不到的技術(shù)效果”的判斷

在第168964號(hào)的復(fù)審案中，涉案專(zhuān)利申請(qǐng)的權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)可活化的抗體，其權(quán)利要求為：“可活化的抗體，其在活化的狀態(tài)下結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），包含：特異性結(jié)合EGFR的抗體或其抗原結(jié)合片段（AB），其中所述AB包含（i）包含SEQ ID NO: 26的氨基酸序列的重鏈和包含SEQ ID NO: 68的輕鏈氨基酸序列；……”。其主要爭(zhēng)議在于限定“SEQ ID NO:26的氨基酸序列”的重鏈的技術(shù)方案。對(duì)于該技術(shù)方案，復(fù)審委認(rèn)為其與對(duì)比文件1的區(qū)別在于：重鏈和輕鏈序列與對(duì)比文件1公開(kāi)的相應(yīng)序列分別存在2個(gè)和3個(gè)氨基酸殘基的差異，以及CM序列不同。該申請(qǐng)實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種替代的可活化的EGFR抗體。

對(duì)于上述重鏈和輕鏈序列中的氨基酸序列差異，復(fù)審委基于“可變區(qū)中的CDR是抗體識(shí)別及結(jié)合抗原、決定抗體特異性的關(guān)鍵區(qū)域”，因此“在保持關(guān)鍵CDR區(qū)不變的情況下，其他部分氨基酸序列的個(gè)別差異是不同抗體株之間自然存在的變異，而且從對(duì)比文件1公開(kāi)的抗體和本申請(qǐng)的抗體來(lái)源相同，均為基于西妥昔單抗的EGFR抗體序列，且具有相同的特異結(jié)合EGFR的功能；而且對(duì)比文件1公開(kāi)了利用VEGF抗體篩選的CM氨基酸序列可為GLSGRSDNHGSS（即本申請(qǐng)權(quán)利要求1所述的CM包含氨基酸序列LSGRSDNH），且該CM序列的作用都是作為蛋白酶的底物發(fā)揮被切割的作用，在此基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇該CM序列連接MM和AB是能夠作出的常規(guī)替換，其技術(shù)效果可以預(yù)期，而非預(yù)想不到。因此本申請(qǐng)權(quán)利要求1的技術(shù)方案相對(duì)于對(duì)比文件1是顯而易見(jiàn)的，且沒(méi)有產(chǎn)生預(yù)料不到的技術(shù)效果，不具備專(zhuān)利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性。

復(fù)審請(qǐng)求人強(qiáng)調(diào)：其申請(qǐng)的重鏈序列，例如SEQ ID NO:26與對(duì)比文件1公開(kāi)的序列在第88和216位存在氨基酸差異，而第88位的天冬酰胺N是潛在的免疫原性非常規(guī)糖基化位點(diǎn)，本申請(qǐng)中該位點(diǎn)突變?yōu)楣劝滨０稱(chēng)，卻不會(huì)使抗體結(jié)合活性顯著減少或消失，這一突變的效果是預(yù)料不到的；且本申請(qǐng)的抗體在第88位的氨基酸修飾，相對(duì)于西妥昔單抗的未修飾取得了更好的效果，其在相同或更高劑量下顯示沒(méi)有或較低的真皮毒性。對(duì)此，復(fù)審委認(rèn)為，本申請(qǐng)權(quán)利要求1中所述重鏈序列，例如SEQ ID NO:26與對(duì)比文件1公開(kāi)序列的個(gè)別位點(diǎn)氨基酸殘基的差異并非是針對(duì)該位點(diǎn)突變來(lái)對(duì)現(xiàn)有序列進(jìn)行改造以期獲得更好的性能；而且從本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)的記載來(lái)看，SEQ ID NO:26的重鏈序列與對(duì)比文件1公開(kāi)的序列物種來(lái)源相同，性質(zhì)和功能相同，并未顯示出預(yù)料不到的效果。至于本申請(qǐng)所述抗體相對(duì)于西妥昔單抗降低真皮毒性的效果，由于該效果是基于本申請(qǐng)中采用了加入MM和CM序列的抗體這一前藥策略，而不是僅針對(duì)重鏈序列特定位點(diǎn)的改造，因而不能表明該效果僅是由上述重鏈特定位點(diǎn)的氨基酸殘基差異導(dǎo)致。

第一，究竟該如何進(jìn)行抗體藥物中個(gè)別氨基酸序列差異的技術(shù)效果判斷？

對(duì)于抗體藥物中個(gè)別氨基酸序列的差異是否能達(dá)到具有預(yù)料不到效果的要求，首先要看該抗體的來(lái)源與現(xiàn)有技術(shù)的來(lái)源（現(xiàn)有技術(shù)已知的、源于同一物種且具有相同性質(zhì)和功能的抗體多肽序列）是否相同，如果相同的條件下還需要考慮以下兩個(gè)方面：

1）個(gè)別氨基酸序列差異的產(chǎn)生是基于對(duì)原有序列進(jìn)行改造以其獲得更好的性能。

2）個(gè)別氨基酸序列差異是存在于關(guān)鍵的CDR區(qū)，還是非關(guān)鍵CDR區(qū)。

如果氨基酸的位點(diǎn)并非是基于對(duì)原有序列進(jìn)行改造以其獲得更好的性能；且差異位點(diǎn)在于非關(guān)鍵CDR區(qū)，則該區(qū)別屬于可自然獲得的變異，可以認(rèn)定其效果可以預(yù)期。

第二，專(zhuān)利申請(qǐng)聲稱(chēng)的技術(shù)效果是否能夠得到證明？

上述復(fù)審案中，請(qǐng)求人聲稱(chēng)在第88位的氨基酸修飾（該位點(diǎn)突變?yōu)楣劝滨０稱(chēng)）能夠使該申請(qǐng)的抗體相對(duì)于西妥昔單抗降低真皮毒性的效果，以此說(shuō)明其具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。然而，該申請(qǐng)相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別特征，還包括采用了加入MM和CM序列的抗體的前藥策略，因此在其未對(duì)重鏈序列特定位點(diǎn)的改造單獨(dú)設(shè)置對(duì)比實(shí)驗(yàn)的前提下，并不能排除該效果是由申請(qǐng)中采用了加入MM和CM序列的抗體這一前藥策略所獲得的，也就無(wú)法證明其產(chǎn)生的“相對(duì)于西妥昔單抗降低真皮毒性的效果”僅由第88位的氨基酸修飾而產(chǎn)生，請(qǐng)求人所聲稱(chēng)的技術(shù)效果無(wú)法得到證明，無(wú)法支持其限定的技術(shù)方案的創(chuàng)造性。

五、結(jié)語(yǔ)

醫(yī)藥企業(yè)在為抗體類(lèi)藥物發(fā)明進(jìn)行專(zhuān)利保護(hù)的過(guò)程中，除了需要對(duì)權(quán)利要求進(jìn)行謹(jǐn)慎、嚴(yán)格、細(xì)致地撰寫(xiě)，還需要更多的關(guān)注專(zhuān)利申請(qǐng)文件的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)部分，盡可能地針對(duì)每個(gè)區(qū)別技術(shù)特征所達(dá)到的技術(shù)效果，均提供單獨(dú)的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，給出相應(yīng)的數(shù)據(jù)證明，從而防止某些區(qū)別技術(shù)特征被認(rèn)定為現(xiàn)有技術(shù)時(shí)，其他的區(qū)別技術(shù)特征聲稱(chēng)所達(dá)到的技術(shù)效果仍能得到相應(yīng)的證明。

注：

【1】《生物技術(shù)制藥概論》主編姚文兵。

【2】《醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)文件撰寫(xiě)與答復(fù)技巧》主編歐陽(yáng)石文

【3】《抗體相關(guān)的專(zhuān)利申請(qǐng)的中國(guó)審查實(shí)踐》柳沈IP簡(jiǎn)訊&精選文章張文輝 

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：王琳琳

編輯：IPRdaily王穎          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

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