專利問題為何會成為藥品集采中的“攔路虎”？

#本文由作者授權發(fā)布，不代表IPRdaily立場，未經(jīng)作者許可，禁止轉(zhuǎn)載#

“本文嘗試探討藥品集采過程中可能遇到的專利問題及對策，梳理出一些脈絡供醫(yī)藥企業(yè)、法律工作者了解和參考。”

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：余艷王函匯業(yè)律師事務所

近年來原研藥企業(yè)與仿制藥企業(yè)之間的專利侵權糾紛數(shù)量明顯增加，雙方也“各有勝負”。如2022年11月2日，上海醫(yī)藥集中招標采購事物管理所就曾發(fā)布“暫停廣東東陽光藥業(yè)有限公司生產(chǎn)利格列汀片（規(guī)格為5mg×7片/板×1板/盒）采購資格的通知”，并表示，此舉在于做好醫(yī)藥招標采購領域的知識產(chǎn)權保護工作。氫溴酸伏硫西汀片是由丹麥靈北制藥和日本武田制藥聯(lián)合研發(fā)的抗抑郁類藥物，兩次醫(yī)保談判失敗，被“調(diào)出”第八批集采的名單，7家仿制藥虎視眈眈，氫溴酸伏硫西汀片在中國市場的日子，可以用“命途多舛”來形容。仿制與原研7+1的競爭格局，可以說氫溴酸伏硫西汀片被集采幾乎是“板上釘釘”了，為何此次被“踢”出最終版采購文件？原因或許出自專利上。如今來看，想通過藥品集采以價換量的這條路還有專利這只“攔路虎”。

本文嘗試在這樣的背景下去探討藥品集采過程中可能遇到的專利問題及對策，梳理出一些脈絡供醫(yī)藥企業(yè)、法律工作者了解和參考。由于藥品集中采購機制和專利相關制度涉及的內(nèi)容非常多，以及本文的開放式命題，筆者拋磚引玉，如有不當之處歡迎交流指正。

一、關于藥品集中采購機制

2018年11月14日，中央全面深化改革委員會第五次深改會審議通過《國家組織藥品集中采購試點方案》，拉開了藥品集中帶量采購的序幕，目的在于探索完善藥品集中采購機制和以市場為主導的藥價形成機制，降低群眾藥費負擔，規(guī)范藥品流通秩序，提高群眾用藥安全。藥品集中帶量采購可以理解為由國家組織的多省份帶量集采，明確采購數(shù)量，讓藥企針對采購目標來報價，以量換價。

經(jīng)過幾批藥品集采后，國務院辦公廳發(fā)布《國務院辦公廳關于推動藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》（國辦發(fā) 〔2021〕2號），肯定了藥品集中帶量采購在增進民生福祉、推動三醫(yī)聯(lián)動改革、促進醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展等方面的重要作用。據(jù)國家醫(yī)療保障局統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，國家組織第1批到第7批集采，共采購294種藥品，平均降價超50%，3批高值醫(yī)用耗材平均降價超80%；疊加地方聯(lián)盟集采，累計降低藥耗費用超4000億元[1, 2]。2023年3月2日聯(lián)合采購辦公室發(fā)布《全國藥品集中采購文件》，開啟第八批國家集采工作。

然而，隨著藥品集采的常態(tài)化開展，藥品專利問題引發(fā)社會廣泛關注。眾所周知，新藥研發(fā)會經(jīng)歷很多階段，比如前期的化合物篩選階段、動物試驗階段、一期臨床、二期臨床、三期臨床。從候選物篩選到新藥上市，平均周期約14年，平均資金投入約15億美元。由于投入的時間和金錢巨大，因此通常每一種新藥都會布局若干專利，為其盡快收回投資成本產(chǎn)生盈利保駕護航。進入集采的藥品可以是原研藥，也可以是仿制藥。如果原研藥的專利尚在保護期內(nèi)，那么仿制藥就有可能落入其專利保護范圍，涉及專利侵權問題。根據(jù)《專利法》第十一條第一款規(guī)定“發(fā)明和實用新型專利權被授予后，除本法另有規(guī)定的以外，任何單位或者個人未經(jīng)專利權人許可，都不得實施其專利，即不得為生產(chǎn)經(jīng)營目的制造、使用、許諾銷售、銷售、進口其專利產(chǎn)品，或者使用其專利方法以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該專利方法直接獲得的產(chǎn)品”。正因為藥品帶量采購直接影響著原研藥和仿制藥之間的競爭，專利問題也就成為帶量采購中不能忽視的重要問題。若中標藥品涉嫌專利侵權，將會有大量的醫(yī)療機構(gòu)采購并使用侵權產(chǎn)品，這必將侵害專利權人合法權益，還可能影響藥品的醫(yī)院供應與臨床使用。因此，如何避免進入集采的藥品違反《專利法》第十一條第一款的規(guī)定出現(xiàn)專利侵權后果是亟待解決的問題。

為了實現(xiàn)藥品集采以量換價與專利保護促進醫(yī)藥創(chuàng)新之間的協(xié)調(diào)推進，國家知識產(chǎn)權局和醫(yī)保局于2023年共同發(fā)布《國家知識產(chǎn)權局國家醫(yī)療保障局關于加強醫(yī)藥集中采購領域知識產(chǎn)權保護的意見》（國知發(fā)保字〔2022〕45號，簡稱《知識產(chǎn)權保護的意見》），從建立協(xié)調(diào)機制、加強業(yè)務協(xié)作和加強工作保障三方面給出了指導性意見。隨著知識產(chǎn)權系統(tǒng)與醫(yī)療保障系統(tǒng)開始協(xié)作，隨著貫穿藥品全生命周期的專利保護與侵權糾紛解決機制的不斷完善，也為藥品集采制度走向常態(tài)化提供更優(yōu)的政策環(huán)境。

二、藥品專利類型

上文講到通常每一種新藥都會布局若干專利。按重要程度，一般劃分為核心專利和外圍專利。核心專利一般指化合物專利和藥物用途專利?；衔镏饕富钚运幬锍煞郑ˋctive pharmaceutical ingredient，API），可以是小分子化合物，也可以是大分子化合物?；衔飳＠切滤帿@得排他權的最主要、最具威懾力的專利類型，且其侵權取證相比其他類型的藥品專利更容易獲得?！秾＠ā分兴傅摹叭魏螁挝换蛘邆€人未經(jīng)專利權人許可”，“都不得為生產(chǎn)經(jīng)營目的制造、使用、許諾銷售、銷售、進口其專利產(chǎn)品”中的專利產(chǎn)品，在這里就是指由該化合物制備獲得的藥品。

藥物用途指藥物的適應癥。由于我國《專利法》不保護疾病治療和診斷方法，藥物用途專利一般會寫為化合物在制備治療具體疾病藥物方面的應用，來對藥物適應癥進行保護。同一種化合物可能對應多種適應癥，比如紫杉醇對應的適應癥有卵巢癌和乳腺癌及NSCLC（非小細胞肺癌）的一線和二線治療；頭頸癌、食管癌，精原細胞瘤，復發(fā)非霍奇金氏淋巴瘤等。雖然藥物用途專利的保護力度弱于化合物專利，但是對于市場的影響也非常巨大。在原研藥化合物專利失效的情況下，如果一款仿制藥侵犯了原研藥的藥物用途專利，那么在該仿制藥的說明書及招投標中需要縮減標簽內(nèi)容，即不能體現(xiàn)該仿制藥具有該藥物用途專利所受保護的適應癥治療作用。這無疑會影響該仿制藥的市場份額。如果該仿制藥企或者醫(yī)療單位將縮減標簽內(nèi)容的仿制藥用于沒有記載在縮減標簽內(nèi)容中的適應癥上，那么這種不合規(guī)的行為將要承擔其他法律風險。

外圍專利一般包括化合物結(jié)構(gòu)改造專利、藥物組合物專利、晶型專利、制劑專利、制備工藝或方法專利、生成裝置專利、制藥設備專利、中間體專利、醫(yī)療器具專利等。外圍專利根據(jù)其對市場可能產(chǎn)生的影響大小，也可以進一步劃分重要性等級，從而衍生出不同的攻防策略?；衔锝Y(jié)構(gòu)改造專利當其改造后的結(jié)構(gòu)從量變到質(zhì)變，形成一個新的API母核結(jié)構(gòu)時，那么實際上這個化合物結(jié)構(gòu)改造專利就轉(zhuǎn)化為一個新的化合物專利，即前面說的核心專利。外圍專利可以拓展核心專利的保護邊界和延長相關藥品的保護期限。

由于我國專利采用先申請制，即一項發(fā)明創(chuàng)造授予最先向國家知識產(chǎn)權局提出專利申請的人。因此為了搶占先機，原研藥企一般在細胞試驗或動物試驗階段發(fā)現(xiàn)API對治療有效時就可以申請化合物專利和/或藥物用途專利。然而由于專利具有時效性——發(fā)明專利的保護期限為自申請日起20年，加之新藥開發(fā)的周期很長，因此往往導致新藥上市后前期申請的化合物專利和/或藥物用途專利的保護期限已所剩無幾。為了避免這種局面，繼續(xù)發(fā)揮專利的威懾作用，原研藥企業(yè)會圍繞核心專利的周邊拓展和衍生出如上所述的各種外圍專利，以期望延長原研藥的專利保護期限，夯實專利保護壁壘。

三、藥品專利鏈接制度

為了在仿制藥上市前將可能發(fā)生的專利糾紛早期解決，平衡原研藥公司和仿制藥公司的利益，促進制藥行業(yè)的發(fā)展，我國在2021年6月1日實施的《專利法》中正式寫入了藥品專利鏈接制度。之后相關部門在2021年7月4日和5日發(fā)布了一系列與藥品專利鏈接制度配套的文件和司法解釋，包括：《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》（以下簡稱《實施辦法》）、《實施辦法》政策解讀、《最高人民法院關于審理申請注冊的藥品相關的專利權糾紛民事案件適用法律若干問題的規(guī)定》和《藥品專利糾紛早期解決機制行政裁決辦法》，使得我國的藥品專利鏈接制度可以落地實施。

中國上市藥品相關專利信息登記平臺（以下簡稱“登記平臺”）是藥品專利糾紛早期解決機制的基礎數(shù)據(jù)庫，是藥品上市許可申請人與藥品上市許可持有人、有關專利權人或者利害關系人的信息溝通交流平臺。到目前為止，在該登記平臺上登記的化藥專利有736條、生物制品專利有122條、中藥專利有347條。根據(jù)規(guī)定，仿制藥依照上市前審評審批的需要，應對該登記平臺上登記的對應原研藥專利發(fā)出專利聲明，并對其聲明的真實性、準確性負責。原研藥公司對4類聲明有異議的，可自公開上市許可申請之日起45日內(nèi)，就是否落入專利保護范圍提起訴訟或請求行政裁決。國藥監(jiān)督部門對仿制藥注冊申請設置9個月的等待期。在等待期內(nèi)，國藥監(jiān)督部門收到判決書或決定書的，結(jié)合該判決書或決定書作出相應處理。

四、藥品集采中可能遇到的專利問題及對策

藥品進入集采環(huán)節(jié)的準入條件之一是當批次集采工作啟動前該藥品已經(jīng)通過了上市審評審批。如果通過藥品專利鏈接制度將仿制藥的專利侵權問題解決在上市前，那么理論上進入集采環(huán)節(jié)的藥品就都不存在專利爭端。因此，藥品專利鏈接制度能夠從一定程度上降低集采藥品陷入專利糾紛的風險，但不能杜絕藥品專利侵權的發(fā)生。

從藥品專利鏈接糾紛首案（艾地骨化醇軟膠囊，涉案專利）的處理情況來看，盡管專利權人采用司法救濟途徑在9個月內(nèi)完成了一審、二審，證明了我國司法體系在適應藥品專利鏈接制度的9個月等待期上給予了很好的支持。然而，鑒于我國開展藥品專利鏈接的時間還不長，其將專利爭端前移的效果還沒有充分體現(xiàn)出來，依然可能存在即使通過上市審評審批的藥品陷入專利糾紛的問題，給藥品集采工作帶來重大影響。例如，即使依據(jù)藥品專利鏈接制度提交三類聲明(即申請者承諾不在相關專利到期前上市)的仿制藥，獲批后也可能因違法成本較低、維權成本和難度較大而違反承諾，提前上市銷售。筆者認為藥品集采工作在專利問題上主要可能碰到以下幾種情形：

1.藥品集采品種遴選過程中存在核心專利有效的藥品。

2. 藥品集采品種遴選過程中存在核心專利失效，但外圍專利有效的藥品。

3.通過談判進入集采的藥品被訴專利侵權。

對于第1種情形，如果想要將該專利藥納入集采，那么需要單獨約談該原研藥公司，談判確定價格和采購量。2023年1月8日，輝瑞新冠特效藥Paxlovid由于“報價高”導致談判失敗。截止2022年10月底，共有2860種藥品納入醫(yī)保目錄[3]，并可大致分為兩類：一類是覆蓋人群廣但定價不過百的藥品；另一類是定價幾千到上萬，但覆蓋人群窄的藥品。而像Paxlovid這樣定價數(shù)百元一盒且覆蓋人群廣的藥物暫時還沒有出現(xiàn)在醫(yī)保目錄里。一旦Paxlovid以“較高的價格”進入醫(yī)保目錄，勢必給醫(yī)保金額帶來極大的沖擊。那么可想而知，對于核心專利有效的專利藥，其昂貴的價格雖然極大程度上會阻止其進入醫(yī)保目錄，更難以進入集采，但是由于專利護航市場上缺乏競爭者，其銷售額依然可以獨領風騷。因此，對于存在核心專利有效的藥品需要暫緩集采。

對于第2種情形，根據(jù)《知識產(chǎn)權保護的意見》規(guī)定，國家知識產(chǎn)權局和國家醫(yī)療保障局要建立醫(yī)藥領域知識產(chǎn)權保護協(xié)調(diào)會商機制，對擬開展集中帶量采購的規(guī)模較大、關注度高的藥品和醫(yī)用耗材中涉及知識產(chǎn)權風險的產(chǎn)品進行重點關注，對采購中相關知識產(chǎn)權風險作出分析研判，以供采購過程中參考，預防出現(xiàn)重大知識產(chǎn)權侵權和輿論風險影響。這就需要進行有針對性的專利調(diào)查，比如針對登記平臺上登記的目標藥品專利逐一進行侵權比對。由于《實施辦法》第五條規(guī)定登記到登記平臺的專利為“藥物活性成分化合物專利、含活性成分的藥物組合物專利、醫(yī)藥用途專利”，因此圍繞藥品的其他專利，比如晶型專利、制備方法或工藝專利、中間產(chǎn)物專利等可能從登記平臺上無法找到。當侵權比對結(jié)果發(fā)現(xiàn)仿制藥不侵權時，其僅僅只能說明不侵犯登記平臺上已登記的專利的權利，但是否侵犯原研藥公司未登記專利的權利并不清楚。為了避免這種情況，可以針對原研藥公司的專利進行競品自由實施（Freedom to operate，F(xiàn)TO）調(diào)查。這些專利調(diào)查工作可以由國家知識產(chǎn)權局和國家醫(yī)療保障局發(fā)動，也可以由國家知識產(chǎn)權局、國家醫(yī)療保障局聯(lián)合涉案企業(yè)共同發(fā)動評估侵權風險。若專利調(diào)查發(fā)現(xiàn)侵權風險高，則暫緩集采；若專利調(diào)查發(fā)現(xiàn)侵權風險低，則納入集采。此外，若專利權人發(fā)起侵犯專利權的警告但在被警告人書面催告專利權人行使訴權卻在合理時間內(nèi)，專利權人既不撤回警告又不提起訴訟的，被警告人可以提起不侵權之訴，若判決不侵權則納入集采，若判決侵權則暫緩集采。

對于第3種情形，根據(jù)《知識產(chǎn)權保護的意見》第四條的規(guī)定，產(chǎn)生中選結(jié)果或掛網(wǎng)采購交易后產(chǎn)生相關專利侵權糾紛的，由申報企業(yè)承擔相應責任。醫(yī)藥集中采購機構(gòu)如收到相關產(chǎn)品專利侵權異議的，可以請知識產(chǎn)權管理部門在企業(yè)參加集中帶量采購或申報平臺掛網(wǎng)的規(guī)定期限內(nèi)出具咨詢或侵權判定意見，作為是否允許相關產(chǎn)品參加集中帶量采購或在平臺掛網(wǎng)的參考。知識產(chǎn)權管理部門逾期未給出參考意見的，企業(yè)自主承諾后可以按程序參加集中帶量采購或在平臺掛網(wǎng)?？梢娖髽I(yè)在參與集采前一定要做好FTO等相關工作，打有準備的仗。

結(jié)合藥品集采機制、藥品專利鏈接制度和藥品專利爭議三方面來看，進入集采目錄的藥品若侵犯專利權，侵權人因侵權所獲得的利益更容易確定，侵權人是否通過藥品專利鏈接制度誠實守信的做出相關聲明也將有可能用于評價其是否存在惡意侵權行為，從而觸發(fā)懲罰性賠償。對于進入集采目錄但涉嫌侵權的藥品，根據(jù)《專利法》第七十二條的規(guī)定，專利權人或者利害關系人有證據(jù)證明他人正在實施或者即將實施侵犯專利權、妨礙其實現(xiàn)權利的行為，如不及時制止將會使其合法權益受到難以彌補的損害的，可以在起訴前依法向人民法院申請采取財產(chǎn)保全、責令作出一定行為或者禁止作出一定行為的措施。因此，集采藥品若遇到專利侵權問題，其后果往往非常嚴重。

有鑒于此，仿制藥公司要謹慎評估上市申報藥品、集采藥品的侵權風險，誠實守信地在登記平臺上做出對應的聲明，適時提出專利無效宣告請求，不斷完善自身專利儲備，優(yōu)化專利布局。盡管核心化合物專利掌握在原研藥公司手里，但是仿制藥公司可以在原研藥基礎上進行二次開發(fā)，在化合物專利的外圍形成自己的自主知識產(chǎn)權，以便與原研藥企業(yè)進行交叉許可，在許可、合作、協(xié)商等談判過程中增加更多籌碼。

原研藥公司需要將符合條件的藥品專利及時上報登記平臺以便盡可能在仿制藥上市前阻斷其審批流程，避免仿制藥上市后對市場的搶占；布局好核心專利、外圍專利，形成專利池，盡可能避免競爭對手繞過專利保護范圍，延長藥品的專利保護期。不論原研藥公司還是仿制藥公司都要實時監(jiān)控好藥品生產(chǎn)管線的專利情況，從而知己知彼、百戰(zhàn)不殆。原研藥公司和仿制藥公司只是針對某個具體的藥品而言，隨著技術的流轉(zhuǎn)，兩者的角色也可能互換。

由于藥品專利對藥品市場份額的影響巨大，侵權訴訟、無效宣告、行政訴訟往往交織進行。一般被訴侵權企業(yè)會就涉案專利向國家知識產(chǎn)權局專利局復審和無效審理部提起無效宣告請求，以消滅侵權認定的權利基礎。當事人對國知局做出的無效宣告決定不服的，可以在收到無效決定之日起三個月內(nèi)向北京知識產(chǎn)權法院提起行政訴訟，另一方當事人作為第三人參加訴訟。根據(jù)兩審終審制及再審條件，無論因為無效宣告決定引起的行政訴訟還是專利侵權引起的民事訴訟，都可能獨立地經(jīng)歷一審、二審和再審。由此可見仿制藥要挑戰(zhàn)原研藥的專利需要過五關斬六將，尤其是當需要挑戰(zhàn)原研藥專利池中的多件專利時，其難度更是單件專利的數(shù)倍及數(shù)十倍。而筆者所在的匯業(yè)知識產(chǎn)權團隊代理了德國勃林格殷格翰恩格列凈系列專利201310414119.9、201310368328.4和 201310379906.4 專利無效案件，且行政訴訟維持該無效決定，獲得勝訴，上述專利雖然已授權，但最終因我方檢索到關鍵無效證據(jù)、說明書中并未公開任何涉及相關用途的直接效果實驗以及效果實驗數(shù)據(jù)、補充實驗數(shù)據(jù)不被接受從而使得該等專利不具備創(chuàng)造性，成功使得恩格列凈化合物專利被無效。

在我國向2025年知識產(chǎn)權強國建設取得明顯成效這個近期目標邁進的過程中，需要解決好藥品集中采購在集采前、集采中、集采后的藥品相關專利保護問題，使得藥品集采和專利保護兩者統(tǒng)一協(xié)調(diào)發(fā)展，既提高藥品的可及性，降低群眾藥費負擔，又提升藥品研發(fā)創(chuàng)新熱情，產(chǎn)生更多造福人類的新藥。集采前，通過藥品專利鏈接制度將專利糾紛化解于上市早期；集采中，通過國家知識產(chǎn)權局和國家醫(yī)療保障局聯(lián)合企業(yè)進行針對性的專利分析調(diào)查（比如侵權比對和競品FTO）評估侵權風險確定是否進入集采；集采后，通過《專利法》的相關規(guī)定作出損害賠償、財產(chǎn)保全、責令作出一定行為或者禁止作出一定行為的措施以使專利侵權企業(yè)承擔法律后果。對于醫(yī)藥企業(yè)而言，應做好專利布局，采用FTO手段有效監(jiān)控競爭對手藥品專利情況并合理運用規(guī)避設計、公眾意見、無效宣告等措施，降低專利侵權風險，根據(jù)醫(yī)藥集中采購不同階段的實際情況，綜合運用知識產(chǎn)權法律法規(guī)，統(tǒng)籌兼顧，打組合拳，方能破解藥品集采中的“攔路虎”，做好醫(yī)藥集中采購領域知識產(chǎn)權保護工作。

參考文章：

[1] 國家醫(yī)療保障局統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2022年醫(yī)療保障事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計快報。
[2] http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/1/13/art_14_10045.html
[3] 2021年全國醫(yī)療保障事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報

（原標題：匯業(yè)IP評論 | 專利問題為何會成為藥品集采中的“攔路虎”？）