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來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）
作者：陳婧莘 醫(yī)智藥慧
原標題：Remdesivir（瑞德西韋）的前世今生
2020年2月1日，權威醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》在線發(fā)表了一篇論文，詳細介紹了美國首例，也是世界首例成功使用remdesivir逆轉新冠病毒（2019-nCoV）肺部損傷的案例。這個案例就提示了一種可能的“特效藥”。
新冠肺炎爆發(fā)以來，確診人數和死亡人數的增長速度觸目驚心，據人民日報報道，截至2月3日24時，累計確診20438例，死亡病例425例，重癥病例2788例1，人們一直放不下一個問題：“什么時候有特效藥？”
2020年2月1日，權威醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）在線發(fā)表了一篇論文，詳細介紹了美國首例，也是世界首例成功使用remdesivir（瑞德西韋，又譯倫地西韋）逆轉新冠病毒（2019-nCoV）肺部損傷的案例。這個案例就提示了一種可能的“特效藥”。
對于目前苦苦與新冠病毒疫情斗爭的一線醫(yī)務工作者、大量在生死邊緣徘徊的危重患者、許多病情快速進展的中重癥患者、以及處于焦慮中的廣大華夏兒女來講，這無疑是這幾天一片愁云慘霧中寥寥無幾的好消息，因此消息一出來就刷爆了朋友圈和微博，各家媒體也都競相進行了快速的跟進。
不過由于目前的治愈僅為個例，且remdesivir目前尚未在任何國家獲得批準上市，其安全性和有效性也未被證實，再加上以往的臨床試驗的適應癥都是埃博拉病毒感染，在真的大規(guī)模推廣應用于臨床治療新冠肺炎前，remdesivir可能還有很長的路要走，包括在實驗室中測試其對2019-nCoV的抑制作用，以及盡快完成經過嚴格設計的人體臨床試驗。同時，對其臨床真實效果，我們還需抱有謹慎、客觀的態(tài)度。
令人欣慰的是，remdesivir在2020年2月3日開始在中國開展三期臨床研究，由中日友好醫(yī)院曹彬教授牽頭，進行針對270個輕/中癥新冠肺炎成人患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，用于驗證其有效性和安全性，預計在2020年4月27日結束，此試驗在ClinicalTrials的注冊號為NCT042526642。
另外，2月2日remdesivir的制造商Gilead Sciences（吉利德科學）與中國醫(yī)學科學院藥物研究所也聯(lián)合申報了臨床申請，已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，受理號為JXHL20000193。
Remdesivir其藥現(xiàn)況-安全性、對于治療CoV在病毒、細胞、動物水平更好的試驗證據
Gilead（吉利德）是一家專注于抗病毒治療，以抗病毒藥物而聞名于世的生物制藥公司，在過去的20年里，Gilead先后上市了多種抗HIV和HCV（丙肝）藥物，在HIV市場是當之無愧的引領者，在HCV治療領域也保有絕對的統(tǒng)治地位，抗流感病毒藥物“達菲”也出自Gilead之手4。
Remdesivir代號GS-5734，由Gilead開發(fā)用于埃博拉病毒（Ebola virus）和馬爾堡病毒（Marburg virus）的感染治療，是一種新型核苷酸類似物前藥，屬于病毒蛋白抑制劑，靶點為RdRp蛋白，此蛋白為依賴于RNA的RNA合成酶，對于埃博拉病毒在人體細胞內的復制繁殖至關重要。Remdesivir可以在體內三磷酸化，作為病毒RdRp的底物摻入到到病毒新合成的RNA鏈中，進而中斷病毒基因組的合成，從而達到抑制病毒的作用。
Remdesivir結構式，來源Meodipt [Public domain]
在體外試驗中，remdesivir對多種病毒有抑制作用，包括埃博拉病毒、冠狀病毒、丙肝病毒、HIV病毒等。由于埃博拉病毒前幾年的爆發(fā)，Gilead選擇針對埃博拉病毒開展了多項臨床試驗，但II期臨床的實驗結果并不理想，相比對照的兩個單抗藥物，受試的死亡率明顯較高（ClinicalTrials : NCT03719586 / NCT03719586 / NCT03719586)。
不過，至少這些臨床試驗證明了remdesivir的安全性是可以接受的：病人可以耐受，且在接受治療的4周時間內副作用溫和，一項報道中，175個病人中僅有一個出現(xiàn)嚴重反應，還不能確認是由藥物導致；由此奠定了將remdesivir用于其他臨床試驗的基礎。
對于病毒株：Gilead在remdesivir用于冠狀病毒感染治療方面進行了一定的研究，發(fā)現(xiàn)該藥物對多種人類和動物的冠狀病毒株（包括HCoV-NL63、Bat-CoV HKU3, Bat-CoV SHC014、 Bat-CoV WIV1和Bat-CoV HKU5等等）都有體外抑制效果。在人氣道上皮細胞的體外原代培養(yǎng)中，可以看到劑量依賴的抑制病毒增值，其中對SARS-CoV的IC50 是0.069μM，對MERS-CoV的IC50是0.074 μM5,6?？梢娖湓谳^低濃度下可以實現(xiàn)很好的針對冠狀病毒的體外抑制效果，有潛力作為冠狀病毒的廣譜抑制劑進行使用。
Remdesivir對多種冠狀病毒的體外抑制效果5
對于呼吸道細胞模型：在使用液-氣雙相的人原代支氣管細胞培養(yǎng)環(huán)境、模擬人的呼吸道建立的呼吸道細胞模型（HAE）中，remdesivir對SARS-CoV和MERS-CoV的抑制效果也十分顯著5,6。
HAE中remdesivir對SARS-CoV和MERS-CoV的抑制效果5
對于小鼠：研究人員還發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型上提前一天進行remdesivir給藥，之后再感染SARS-CoV，可以保護小鼠免受SARS-CoV攻擊，具有一定的預防作用。在治療方面，如果先使小鼠感染SARS-CoV，之后再進行remdesivir給藥，則可以減輕小鼠的患病癥狀5,6。
病毒對remdesivir的耐藥性：一項關于冠狀病毒針對remdesivir的易感性的研究還提示了關于病毒耐藥性的信息6。研究鑒定出在編碼病毒RdRp的NSP12基因上可發(fā)生病毒逃逸突變，當冠狀病毒NSP12基因出現(xiàn)F476L和V553L突變時，雖然冠狀病毒會降低對remdesivir的敏感性，但帶有這種突變的病毒在體內的復制效率也隨之降低了6,7。
冠狀病毒逃逸突變7
Remdesivir vs 利巴韋林：利巴韋林，作為第一代的冠狀病毒RdRp抑制劑，在治療冠狀病毒感染中整合進病毒RNA的時候，會被冠狀病毒的糾錯核糖核酸外切酶ExoN“發(fā)現(xiàn)”并給切出來。但是經過化學修飾的remdesivir對ExoN有抗性，不會被ExoN剪切出病毒RNA，因此remdesivir比起其他核酸類藥物，治療冠狀病毒的療效更加顯著8。進一步地，出于不會被ExoN修復的原因，remdesivir不需要像利巴韋林那樣高劑量使用，副作用還可減輕9。
Remdesivir vs克力芝：還有一個對于目前的新冠肺炎重癥治療十分有參考價值的信息是，在一項針對MERS-CoV病毒的療效研究中，remdesivir表現(xiàn)出了相比克立芝（lopinavir/ ritonavir）更優(yōu)秀的效果10。更為可喜的是，remdesivir可以抑制肺部損傷，起到保護肺的作用，而根據現(xiàn)有證據克立芝是做不到這一點的。
Remdesivir可抑制病毒復制及肺部損傷11
以上試驗結果說明，對于顯著發(fā)生肺部損傷的新冠肺炎患者來說，remdesivir無疑是一個逆轉病情的希望。
Remdesivir的“前世”—其母藥GS-441524
Gilead對于Remdesivir的研究并不是一蹴而就的。在2006年，Gilead報道了一系列的抗SARS冠狀病毒藥物，其中有一代號為39的化合物，藥物活性不夠強、還具有很強的毒性；2012年時，Gilead發(fā)表了關鍵化合物GS-441524的相關報道，GS-441524顯示了廣泛的抗病毒活性，針對HCV、DENV、甲型流感、人流感以及SARS-CoV均有效果。目前，GS-441524已經作為治療貓傳染性腹膜炎的藥物上市。貓傳染性腹膜炎具有約95%的致死率，其致病原為貓冠狀病毒，GS-441524的治療效果非常顯著8。
我們現(xiàn)在所關注的remdesivir（GS-5734）就是由GS-441524磷酸化而來，其在針對一種鼠冠狀病毒MHV的實驗中體現(xiàn)出了更強的體外活性（EC50 0.03 μM），更好的細胞滲透性，同時能更有效地代謝成為活性三磷酸核苷，因此Gilead對其進行了全方位的研究，并推進了remdesivir的人體臨床試驗7,8。
Remdesivir逐步優(yōu)化的過程，來自Gilead8
Remdesivir的“今生”—其專利布局
Gilead針對remdesivir的研發(fā)進行了大量的投入，抱有很高的期望，作為專利布局經驗豐富的生物醫(yī)藥企業(yè)，其對于remdesivir也進行了全面的專利保護。
（一）針對remdesivir：
在incoPat數據庫中進行檢索，根據我們目前能夠定位到的專利，有125件與remdesivir相關程度較高，屬于36個專利族。由于時間緊張，可能還有其他相關專利未被包括，歡迎廣大讀者進行補充12。
這些專利的申請日橫跨2011-2019年，可以明顯看出Gilead在持續(xù)圍繞remdesivir的研發(fā)進行專利布局。目前定位到的專利中，申請于2015年的數量最多，達到了42件，來自8個專利族12。
Gilead針對remdesivir相關專利的布局地域極其廣泛，涉及了41個國家、地區(qū)或專利組織，包括5件PCT申請（WO）、4件歐專局申請（EP）、1件歐亞專利組織申請（EA）以及1件非洲區(qū)域知識產權組織申請（ARIPO）。除各藥企傳統(tǒng)會進行布局的中國、美國、歐洲主要國家、日本、韓國、澳大利亞、加拿大，以及新西蘭、新加坡、印度、墨西哥等國外，還在古巴、智利、秘魯、越南、菲律賓、黑山、薩爾瓦多、摩爾多瓦等國家進行了布局。
Remdesivir相關專利族之一的布局地區(qū)示意
所有定位到的專利中，目前得到授權且處于有效狀態(tài)的專利共有23件，分布在美國（5件）、新西蘭（3件）、韓國（3件）、中國（2件）、歐洲專利局（2件）、以及澳大利亞（2件）。
所有國家或地區(qū)中，Gilead在美國的布局數量最多，布局角度也最為多樣化。以US專利為代表來看，Gilead圍繞remdesivir的布局請求保護的內容包括：
· 化合物結構及化合物的治療用途
如US10065958B2
US10251898B2
US9949994B2
US9724360B2等
· 制備方法
US20160122356A1
· 化合物晶形
US20180346504A1
· 組合物
US20190083525A1
目前定位到的Remdesivir相關程度較高的專利中，布局最早的專利族申請自2011年7月，保護用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物。這個專利族中大部分專利申請于2011年7月，2012、2013、2015、2016、2017、2019都各有少量后續(xù)申請。此專利族起源于美國專利US61366609P0，PCT專利為WO2012012776A1。
這個專利族中有兩件中國專利，均已經得到授權，公開號為CN103052631B和CN105343098B，標題都是“用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”，這兩件專利為同一個母案的分案申請。
保護范圍包括了remdesivir的是專利CN103052631B，這件專利有26個權利要求，包括三個獨立權利要求1、18和23。
獨立權利要求1保護了用于治療副黏病毒科病毒感染的化合物結構，給出了化合物通式?？梢钥吹紾S-441524及remdesivir的結構均被此化合物通式所覆蓋。權1具體如下：
權利要求18則直接保護了remdesivir的化合物結構：
權利要求23則是保護了含有remdesivir的藥物組合物:
由于是同一個母案的分案，CN105343098B的保護范圍和CN103052631B十分相似，區(qū)別在于CN105343098B的權1中所保護的化合物通式在R2的位置選用的是鹵素，并且沒有對R6中的(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基的非末端碳原子、以及(C2-C8)炔基的取代進行限定。
因此，CN105343098B的保護范圍中，包括了如下可以看作remdesivir的衍生物的化合物、其組合物、及其用于治療副黏病毒科病毒感染的用途。
隨后，在2015年10月，Gilead有一個新的專利族申請，保護治療絲狀病毒科病毒感染的方法以及制備核糖核苷的方法，這個專利族同樣直到2019年還有后續(xù)申請。此專利族起源于美國專利US62072331P0和US62105619P0，PCT專利為WO2016069825A1、WO2016069826A1、和WO2016069827A1。
這個專利族在中國也有兩件申請：CN107073005A-治療絲狀病毒科病毒感染的方法，CN107074902A-制備核糖核苷的方法。這兩件專利均處于審中狀態(tài)。
CN107073005請求保護了化合物、治療方法、以及藥物組合物；共有24個權利要求，其中3個為獨立權利要求（1、16和18）。和前一個專利族類似，權利要求1同樣采用了馬庫什撰寫方式、請求保護覆蓋GS-441524及remdesivir之結構的化合物通式，請求保護的用途則是用于治療絲狀病毒科感染，截取部分內容展示:
（省略其它結構限定）。
權利要求16-18直接保護了remdesivir的化合物結構及其異構體、鹽或水合物、以及含有remdesivir的藥物組合物：
（省略多個化合物結構）
CN107074902請求保護了制備化合物及組合物的方法，即是說，其請求保護了remdesivir的制備方法；此專利共有42個權利要求，包括10個獨立權利要求1、5、10、13、16、19、22、30、40、42。其權利要求1如下：
直接和remdesivir相關的權利要求為30和38：
（二）針對remdesivir治療冠狀病毒
相信看完上面的內容，一定有讀者想問：Gilead有沒有申請冠狀病毒感染治療相關的專利呢？答案是肯定的。
Gilead在權利要求中保護針對冠狀病毒感染進行治療的專利共有23件，屬于7個簡單專利同族。這些專利基本分為三類：一類是治療人沙粒病毒科和人冠狀病毒科病毒感染的方法；一類是治療貓冠狀病毒科病毒感染的方法；一類是針對黃病毒科病毒的大環(huán)抑制劑（可用于冠狀病毒科病毒感染）。這三類專利中，前兩類都和remdesivir及其母藥GS-441524相關。
第一類專利僅有一個專利族，包括WO申請、EP申請和EA申請，布局區(qū)域包括美國、中國（包括中國大陸和臺灣）、加拿大、日本、墨西哥、韓國、巴西和澳大利亞，申請于2016年9月。這一個專利族中的中國專利為CN108348526A，目前仍處于審中狀態(tài)，其權利要求的布局與上文提到的CN107073005非常相似，區(qū)別在于請求保護的是針對人沙粒病毒科和冠狀病毒科的感染，而不是絲狀病毒科感染。細節(jié)可參照資料包中的專利全文。
第二類專利中，如WO2018169946A1所在的專利族保護了貓冠狀病毒感染的治療方法，權利要求中請求保護了GS-441524、remdesivir及其他衍生物用于貓冠狀病毒感染治療的用途。此專利族中尚無CN專利公開，不過已經有一件TW（臺灣）專利公開。
綜上，Gilead對于remdesivir的布局非常全面，在中國范圍內，已經有了針對制備方法的布局；針對冠狀病毒感染的治療，也有了圍繞化合物結構、治療方法、和藥物組合的布局。
結語
Remdesivir（GS-5734）由GS-441524磷酸化而來，根據現(xiàn)有研究，可以看出remdesivir有潛力針對新冠病毒取得較好的療效。在目前有報告的細胞學試驗和動物試驗中表現(xiàn)出對各類冠狀病毒良好的抑制性，相比克立芝（lopinavir/ ritonavir）效果更好，且可以達到抑制肺部損傷的效果，還可以起到一定的預防作用。
另外，相比第一代RdRp抑制劑利巴韋林，remdesivir對冠狀病毒的糾錯核糖核酸外切酶ExoN具有抗性，在整合進病毒RNA的過程中不會被ExoN剪切，因此效果更顯著，用量比起利巴韋林也可以更小，副作用可減輕。
雖然remdesivir在臨床上已有成功治愈病例，且以往針對埃博拉病毒感染的臨床試驗已經證明了remdesivir的安全性；但由于治愈病例僅為孤例，尚不適宜在臨床上針對新冠肺炎大規(guī)模推廣應用，還應謹慎期待臨床結果。
目前已有研究機構開展了remdesivir針對新冠病毒（2019-nCoV）的細胞學試驗，預計也將有研究機構在動物模型中開展相關研究，期待早日看到這些相關試驗的結果，期待2月3日開展的臨床III期試驗NCT04252664進展順利，也期待2月2日向NMPA提交申請的臨床試驗能早日獲批并順利進行。
Gilead圍繞remdesivir的結構、治療用途、制備方法、化合物晶形以及組合物進行了大量專利布局。布局地域極其廣泛，涉及了37個國家、地區(qū)或專利組織。在中國范圍內，針對使用remdesivir進行冠狀病毒感染的治療，已經有了圍繞化合物結構、治療方法、藥物組合物、以及制備方法的布局，所有中國專利目前均在審中狀態(tài)。
疫情兇猛，在來勢洶洶的病毒面前，人類的命運顯得異常脆弱，但人類的勇氣、信心、決心以及韌性在這種時刻也顯得尤為珍貴，尤為不可撼動。在醫(yī)務工作者不舍晝夜的奮斗下，在全球研究者爭分奪秒的共同努力下，在各大藥企和研究機構及行政機構的緊密合作下，在各界人士的鼎力支持和密切關注下，戰(zhàn)勝疫情，我們能行！
（行文至此，難免有疏漏的地方，歡迎廣大讀者勘誤）
各位親愛的讀者朋友，由于篇幅問題，在此不再詳細列出合成路徑，若讀者朋友感興趣，可點擊閱讀原文下載資料包（提取碼：ttys），資料包中包括本文提到的CN專利的全文（含remdesivir合成路徑細節(jié)：CN107074902的實施例1-12，即說明書[0232]-[0279]段）、全部相關專利列表，以及參考文獻中提到的論文。
參考文獻
1. 人民日報，https://mp.weixin.qq.com/s/zNFC_psn-Yl6WJkaMxGVtg
2. 醫(yī)藥魔方: 重磅！Remdesivir新型肺炎臨床試驗2月3日啟動！
3. 生物制藥小編：NMPA今天受理瑞德西韋臨床申請：吉利德/中國醫(yī)科院藥物所聯(lián)合申報
4. https://xueqiu.com/1913820214/140236918
5. Sheahan, Timothy P., et al. (2017). Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science translational medicine 9.396
6. Remdesivir (GS-5734) 可以強效抑制冠狀病毒復制https://zhuanlan.zhihu.com/p/103855811
7. Agostini, Maria L., et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio 9.2 (2018): e00221-18.
8. 藥渡：吉利德的“神藥”瑞德西韋（remdesivir，GS-5734）
9. 武漢新型冠狀病毒應對方略之三十九--新英格蘭醫(yī)學雜志文章上175名病人使用remdesivir的數據https://zhuanlan.zhihu.com/p/104245972
10. 武漢新型冠狀病毒應對方略之二十四--增強版核苷酸藥物remdesivir與蛋白酶抑制劑克立芝的對決 https://zhuanlan.zhihu.com/p/103961128
11. Sheahan, Timothy P., et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications 11.1 (2020): 1-14.
12. incoPat數據庫
來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）
作者：陳婧莘 醫(yī)智藥慧
編輯：IPRdaily王穎 校對：IPRdaily縱橫君
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